Введение
Трансплантация органов является эффективным и радикальным методом лечения терминальной (необратимой) острой или хронической стадии органной дисфункции [1]. Трансплантация почки считается оптимальным методом заместительной почечной терапии из-за многочисленных преимуществ функционирующего почечного трансплантата по сравнению с диализом [2]. Трансплантация печени – это единственный эффективный метод лечения терминальной стадии хронических заболеваний печени, фульминантной печеночной недостаточности, а также злокачественных новообразований печени [3].
Однако трансплантация почки или печени не обеспечивает обратного развития некоторых метаболических нарушений, которые возникают или прогрессируют после трансплантации на фоне постоянного приема иммуносупрессивных препаратов, а зачастую становятся причиной потери трансплантата или смерти пациента.
Одной из ведущих причин смертности в отдаленном периоде после трансплантации сόлидных органов являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вклад которых в заболеваемость и смертность после трансплантации печени растет и достигает 20% [4, 5]. Риск развития ССЗ после трансплантации печени в 3 раза выше, чем в общей популяции [6], и колеблется от 9% через 5 лет до 24% через 10 лет после операции [7]. В отдаленном периоде после трансплантации почки ССЗ являются первой причиной смертности реципиентов [8]. Следует учитывать, что наличие хронической почечной недостаточности 5-й стадии относит пациентов к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска, который сохраняется и после трансплантации почки [9–11]. Клиническая картина ССЗ, наблюдаемая после трансплантации почки, во многом аналогична той, которая наблюдается у лиц, не подвергавшихся трансплантации [12]. Заболеваемость инфарктом миокарда составляет 5,6 и 11,1% через 1 и 3 года после трансплантации соответственно. Это примерно в 6 раз выше, чем в общей популяции [13]. Недавние данные Британского реестра почек показали, что годовая смертность, непосредственно связанная с ССЗ после трансплантации почки, снизилась за последние 10 лет [14]. Несмотря на это, ССЗ ответственны за 20–35% смертей после трансплантации почки [14, 15].
Первые результаты Framingham Heart Study, опубликованные в 1957 г., определили гиперхолестеринемию и артериальную гипертензию как факторы риска развития ССЗ [16]. В дальнейшем к традиционным факторам риска ССЗ были добавлены сахарный диабет (СД), курение, ожирение, а к нетрадиционным – снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин/1,73 м2, протеинурия, анемия, гипертрофия левого желудочка [12].
На изменение уровня липидов крови влияют многочисленные факторы: генетическая предрасположенность [17], пищевые привычки, возраст [18]. Значимый вклад в развитие гиперлипидемии у пациентов после трансплантации сόлидных органов обусловлен применением иммуносупрессивных препаратов, которые продемонстрировали фармакодинамические свойства вызывать не только повышение уровня липидов (ХС ЛОНП, ХС ЛНП, ТГ) в крови, но и гипергликемию, артериальную гипертензию и протеинурию [19]. Так, глюкокортикостероиды (ГКС) увеличивают уровни ЛПНП и ТГ на 50% [20], циклоспорин увеличивает уровень ЛПНП на 12–57%, а ТГ на 9–69% [21], такролимус (Tak) – второй представитель ингибиторов кальциневрина, способен увеличивать уровни ЛПНП на 3–40%, ТГ на 5–44% [22]. Другая группа иммуносупрессивных препаратов, применяемая после трансплантации сόлидных органов, – mTOR-ингибиторы (эверолимус, сиролимус). Они увеличивают уровни ЛПНП на 24–52%, ТГ на 27–96% [22]. Использование препаратов азатиоприна и микофеноловой кислоты не ассоциировано с нарушением липидного обмена.
Гиперхолестеринемия после трансплантации почки выявляется у 80% пациентов [23], после трансплантации печени – у 70% [24], а у 50% пациентов определяется гипертриглицеридемия [25].
В соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS) 2019 г. и клиническими рекомендациями «Нарушения липидного обмена», утвержденными Минздравом РФ в 2023 г. [26], решение о тактике лечения нарушений липидного обмена рекомендуется принимать в зависимости от исходного уровня сердечно-сосудистого риска. Пациентов с установленными ранее атеросклеротическими ССЗ, СД, хронической болезнью почек (ХБП) 3–5-й стадий, очень высоким риском по шкале SCORE2 (Systemic Coronary Risk Evaluation) или уровнем ЛПНП>4,9 ммоль/л рекомендовано относить к категории высокого или очень высокого риска фатальных или нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. На фоне лечения пациенты должны достигать определенных рекомендованных количественных показателей ЛПНП в зависимости от установленного риска, чем и определяется эффективность применяемой гиполипидемической терапии. Для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска целевой уровень ЛПНП составляет <1,8 ммоль/л, очень высокого риска – <1,4 ммоль/л.
Выбор и применение препаратов разных фармакологических групп гиполипидемической терапии параллельно с иммуносупрессивными препаратами сопряжены с риском развития нарушения функции пересаженной почки или печени, а также с появлением иных побочных эффектов, поэтому в схеме терапии таких пациентов особое значение имеют оценка лекарственных взаимодействий и контроль концентрации иммуносупрессивных препаратов. Статины являются группой препаратов первой линии при дислипидемии у реципиентов трансплантата (уровень рекомендаций – IA) [27]. Ингибиторы кальциневрина и ингибиторы mTOR метаболизируются цитохромом CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина, симвастатина [28], что ведет к повышению концентрации в крови ингибиторов кальциневрина и ингибиторов mTOR, а также упомянутых выше статинов, следовательно риск серьезных побочных эффектов, в том числе рабдомиолиз, может увеличиваться [29]. При применении ингибиторов кальциневрина, ингибиторов mTOR и эзетимиба повышается концентрация эзетимиба в крови [30, 31]. Препараты групп фибратов и секвестрантов желчных кислот вызывают снижение концентрации ингибиторов кальциневрина, ингибиторов mTOR, MMF и ГКС в плазме крови, поэтому отмечается более высокая частота развития криза отторжения [28, 30, 32].
Жирные кислоты омега-3 в соответствии с современными представлениями являются основным препаратом для снижения уровня ТГ [33], в т.ч. и у пациентов после трансплантации органов, при этом без существенных побочных эффектов, за исключением повышения уровня трансаминаз и риска кровотечений. Описано незначительное влияние омега-3 на концентрацию иммуносупрессивных препаратов, что не повлияло на частоту развития отторжения.
Открытие механизма действия пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) в липидном обмене определило разработку стратегий для ингибирования данного белка (PCSK9-таргетная терапия). Ингибиторы PCSK9 (алирокумаб и эволокумаб) представляют собой моноклональные антитела, направленные против белка PCSK9, который снижает экспрессию рецепторов ЛПНП и тем самым снижает уровни ЛПНП, ТГ, липопротеид(а) [34, 35]. По данным немногочисленных исследований, препараты данной группы показали снижение уровня ЛПНП на 60%, но также было выявлено, что концентрация циклоспорина в плазме уменьшилась на 37%, сиролимуса на 27%, а доля такролимуса увеличилась на 6%, при этом концентрация иммуносупрессивных препаратов находилась в допустимых диапазонах в зависимости от сроков после трансплантации [36]. Наиболее современным подходом к подавлению PCSK9 является РНК-интерференция. Инклисиран – это первый и единственный препарат малой интерферирующей рибонуклеиновой кислоты, селективно действующий на печень, снижающий уровень ЛПНП. После проникновения в гепатоцит инклисиран поступает внутрь эндосом, где формируется депо препарата. Из эндосом он медленно высвобождается обратно в цитоплазму, где его направляющая цепь связывается с РНК-индуцируемым комплексом выключения гена (RISC – рибонуклеопротеиновый комплекс, служащий матрицей для распознавания комплементарной мРНК-мишени, активации РНКазы и расщепления мРНК-мишени) [37, 38]. В ходе ранних этапов разработки был продемонстрирован уникальный эффект молекулы в долгосрочном удержании низких уровней ЛПНП и PCSK9.
В группе клинических исследований III фазы ORION-9, -10, -11 было установлено, что применение инклисирана приводит к снижению уровня ЛПНП на 50–58% как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [39, 40]. Профиль безопасности инклисирана был сопоставим с плацебо, не было получено данных о возникновении серьезных нежелательных явлений в ходе лечения. При этом инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450 или распространенных белков-переносчиков лекарственных средств, поэтому не ожидается клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами. У пациентов с нарушениями функции почек или печени не требуется коррекция дозы. Инклисиран может применяться у пациентов на гемодиализе. Министерство здравоохранения Российской Федерации в 2022 г. одобрило использование инклисирана для лечения гиперхолестеринемии (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемии, что также нашло отражение в клинических рекомендациях «Нарушения липидного обмена» [26].
В доступной литературе имеются единичные публикации об опыте применения инклисирана у пациентов после трансплантации сόлидных органов.
Таким образом, представление результатов применения препарата инклисиран у пациентов с трансплантированной почкой или печенью является актуальным.
Цель: оценить эффективность и безопасность применения препарата инклисиран у пациентов с трансплантированной почкой или печенью.
Материал и методы
Проведено пилотное многоцентровое наблюдательное неконтролируемое исследование оценки эффективности и безопасности применения препарата инклисиран у группы пациентов после трансплантации почки или печени с гиперлипидемией.
Для применения препарата инклисиран выбраны 11 пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения:
1. Возраст пациентов 18 лет и старше
2. Трансплантация почки и(или) печени в анамнезе по любой причине.
3. Прием иммуносупрессивной терапии.
4. Пациенты с очень высоким риском ССЗ и с гиперлипидемией, требующей дополнительно к диете:
- назначение статинов и ингибиторов абсорбции холестерина (в соответствии с клиническими рекомендациями «Нарушения липидного обмена» 2023 г. [26]) в максимально допустимых дозах пациентам, не достигшим целевого уровня ЛПНП в крови;
- монотерапия статинами или ингибиторами абсорбции холестерина у пациентов с непереносимостью или наличием противопоказаний к назначению данных препаратов, не достигших целевого уровня ЛПНП в крови.
5. Пациенты, принимающие стабильную дозу гиполипидемической терапии в течение ≥30 дней до введения первой дозы препарата инклисиран.
6. Подписанное информированное согласие.
Критерии исключения:
1. Пациенты, не желающие или неспособные, по мнению лечащего врача, придерживаться установленного протокола лечения.
2. Лечение препаратами моноклональных антител, направленных против PCSK9, ранее.
3. Текущее состояние пациента, требующее применения экстракорпоральных методик в период применения препарата инклисиран.
4. СКФ<15 мл/мин/1,73 м2 .
5. Сердечная недостаточность IV класса Нью-Йорской кардиологической ассоциации (NYHA).
6. Беременность и грудное вскармливание.
7. Тяжелое сопутствующее несердечно-сосудистое заболевание, которое несет риск сокращения ожидаемой продолжительности жизни менее 2 лет.
8. Отзыв информированного согласия.
В клиническом наблюдении участвовали 11 пациентов, 7 (63,6%) женщин и 4 (36,4%) мужчины (табл. 1). Средний возраст составил 46,3±16 (23–74) года. Десяти (90,9%) пациентам ранее выполнена трансплантация почки, 1 (9,1%) – трансплантация печени. Среднее время от даты проведения трансплантации до начала лечения препаратом инклисиран составило 36,4±23,6 (6–71) месяца. Все пациенты принимали базовую иммуносупрессивную терапию:
- 5 (45,4%) – Tak+MMF+ГКС;
- 3 (27,3%) – Tak+mTOR+ГКС;
- 2 (18,2%) – CyA+mTOR+ГКС
- 1 (9,1%) – Tak+mTOR.
Восемь пациентов находились под медицинским наблюдением в Центре хирургии и трансплантологии ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России и 3 пациента – в Научно-практическом центре нефрологии и патологии трансплантированной почки ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ.
У всех 11 пациентов был применен препарат инклисиран (Сибрава 284 мг/1,5 мл) в виде п/к инъекции в область живота в следующие сроки лечения: 1-й и 90-й дни.
Временные точки: перед 1-й инъекцией (0 день) – 1-я точка, через 30 дней после 1-й инъекции – 2-я точка, перед 2-й инъекцией (90 дней) – 3-я точка и через месяц после 2-й инъекции (120-й день) – 4-я точка.
Во временных точках выполняли:
- сбор жалоб, общий осмотр пациента;
- биохимический анализ крови: креатинин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ);
- липидный профиль: ЛПНП, ЛПВП, ТГ;
- определение концентрации иммуносупрессивных препаратов (такролимус, циклоспорин, сертикан) в крови.
Эффективность лечения препаратом инклисиран оценивали на основании изменения уровней ЛПНП, ЛПВП, ТГ в 1–4-й временных точках, а также достижения целевого уровня ЛПНП<1,4 ммоль/л в крови.
Безопасность применения препарата инклисиран пациентами определяли на основании:
- жалоб, общего осмотра пациента и места инъекции препарата;
- частоты внеплановых обращений пациентов к врачу (амбулаторный прием или госпитализация) по поводу острого нарушения функции пересаженного органа (данные критерии определяли во 2–4-й точках);
- результатов расчетной СКФ (Кокрофт-Голт) и уровня АЛТ, АСТ;
- определения концентрации иммуносупрессивных препаратов: такролимус (Tak) нг/мл, сертикан (mTOR) нг/мл, циклоспорин (CyA) нг/мл, с оценкой их отклонения в абсолютных значениях от целевой концентрации каждого препарата относительно допустимого уровня в соответствии со сроками после трансплантации и их комбинации (табл. 2).
В процессе проведения клинического исследования 4 пациента вышли из-под наблюдения по причине неявки на обследование и/или непредоставления результатов лабораторного исследования: 3 пациента не явились на обследование в 3-ю точку и не получили 2-ю инъекцию инклисирана, 1 пациент получил 2-ю инъекцию инклисирана, но не явился через 1 месяц после инъекции на осмотр и не предоставил результата лабораторного контроля – 4-я точка. Таким образом, оценка эффективности и безопасности в 1-й и 2-й точках проводилась для 11 (100%) пациентов, в 3-й – для 8 (72,7%) и в 4-й точке – для 7 (63,6%) пациентов.
Статистический анализ. Количественные признаки описаны при помощи средних и стандартных отклонений, качественные признаки – абсолютных значений и процентных долей.
На первом этапе для оценки значимости динамики биохимических показателей использовались смешанные линейные модели (случайный фактор – пациент, фиксированный фактор – время).
На втором этапе для оценки значимости различий в динамике при разных вариантах терапии (моно/комбинированная) в смешанные линейные модели включали взаимодействие факторов «группа» и «время».
Размер эффекта представлен в виде разницы средних и 95% доверительного интервала (95% ДИ).
Значения р value<0,05 считали статистически значимыми. Анализ проводили в R 4.4.
Результаты
Все пациенты в соответствии с клиническими рекомендациями «Нарушение липидного обмена» (2023) [32] были отнесены к очень высокому риску развития ССЗ на основании SCORE2, а также из-за наличия сочетания иных факторов риска (табл. 3).
Семь (63,6%) пациентов с целью коррекции гиперлипидемии постоянно принимали комбинированную гиполипидемическую терапию: аторвастатин 20–40 мг и эзетимиб 10 мг. Двум (18,2%) пациентам гиполипидемическая терапия ранее была отменена из-за непереносимости статинов и/или эзетимиба (гипертрансаминаземия более чем в 4 раза, миалгия), 2 (18,2%) пациента самостоятельно прекратили прием статинов и эзетимиба сразу после начала лечения инклисираном.
При определении липидного профиля выявлено статистически значимое снижение уровня ЛПНП (рис. 1).
Снижение среднего значения уровня ЛПНП в группе пациентов произошло на 53% (с 4,6 до 2,3 ммоль/л) через 30 дней после 1-й инъекции (2-я точка) и достижение минимального среднего значения на 120-й день наблюдения – 2,1 ммоль/л, что соответствовало снижению на 57,1%. Несмотря на значительное снижение уровня ЛПНП в крови, целевого значения <1,4 ммоль/л к 4-й точке достигли 3 (18,2%) пациента.
При исследовании динамики изменения уровня ТГ отмечалось некоторое снижение среднего значения ТГ – с 2,3 ммоль/л в 1-й точке и до 1,8 ммоль/л в 4-й, но динамика снижения уровня ТГ у пациентов была незначимой (p=0,248) (рис. 2).
Средние значения уровня ЛПВП оставались без значительных изменений на протяжении всего периода наблюдения и составляли 1,7–1,9 ммоль/л (p=0,828) (рис. 3).
Так, мы отметили статистически значимое снижение уровня ЛПНП (разница средних 4–1-й точек – 2,4 ммоль/л [95% ДИ: 1,7–3,2; р<0,001]). Динамика уровней ЛПВП и ТГ была статистически незначимой: р=0,828 и р=0,248 соответственно.
У пациентов, находившихся на монотерапии инклисираном (n=4), наблюдали снижение среднего значения уровня ЛПНП с 4,94 ммоль/л в 1-й диагностической точке, 3,7 ммоль/л – во 2-й и 3-й точках, что составило снижение на 25,1% и дальнейшее снижение до 2,7 ммоль/л в 4-й диагностической точке, что показало снижение на 45,3% за весь период наблюдения (120 дней) (рис. 4).
Пациентов, достигших целевого уровня ЛПНП<1,4 ммоль/л, не было.
Семь (63,6%) пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию (статины+эзетимиб+инклисиран), демонстрировали снижение среднего значения уровня ЛПНП на 64,8% (с 4,38 до 1,54 ммоль/л) уже через месяц после 1-й инъекции (2-я точка) и до 1,69 ммоль/л в 4-й точке, что в конечном итоге составило снижение на 61,4% (рис. 4).
В данной группе 3 пациента (№ 1, № 3, № 4) достигли целевого уровня (<1,4 ммоль/л) ЛПНП, 2 из них (№ 1 и № 3) находились на трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии: CyA+mTOR+ГКС и 1 пациент (№ 4) принимал Tak+mTOR+ГКС (табл. 2).
Мы отметили значимое влияние вида терапии (моно/комбинированная) на динамику уровня ЛПНП: взаимодействие факторов «вид терапии» и «время» было статистически значимым (рис. 4) и не выявило значимого влияния вида терапии (моно/комбинированная) на динамику уровней ТГ и ЛПВП (рис. 5, 6).
При определении концентрации Tak, EVR, а также CyA в крови в 1-й точке у 6 пациентов (из 9, получавших Tak) выявлено изначальное отклонение (повышение) целевой концентрации Tak в крови в среднем на 1,44±0,97 (0,3–2,9) нг/мл относительно допустимого уровня в соответствии со сроками после трансплантации и применяемой схемы иммуносупрессии (рис. 7). Значения концентраций EVR в крови у 7 пациентов и получавших CyA 2 пациентов находились в диапазоне целевого уровня. Несмотря на проводимую коррекцию дозы Tak у 4 пациентов (№ 2, № 4, № 5 и № 6) уровень концентрации Tak в крови сохранялся нестабильным и выше максимально допустимого значения в диагностических точках 2–4. У пациента № 2 концентрация Tak в крови достигла целевого диапазона в 4-й точке.
Во 2-й точке у пациента № 8 выявлено снижение уровня концентрации Tak и EVR в крови ниже минимального допустимого уровня. Среднее значение отклонения целевой концентрации Tak в крови составило 2,82±2,78 (0,8–8,2) нг/мл, EVR – 2 нг/мл.
В 3-й диагностической точке наблюдали повышение уровня концентрации Tak в крови выше целевого значения у пациента № 7 и повышение уровня концентраций CyA и EVR в крови пациента № 1, у которого повышенная концентрация CyA сохранялась и в 4-й диагностической точке на фоне коррекции дозы препарата. В 3-й и 4-й точках среднее значение отклонения целевой концентрации Tak в крови составило 4,0±3,4 (1,3–7,9) и 0,95±0,8 (0,35–1,9) нг/мл соответственно, CyA – 88 и 10 нг/мл соответственно, EVR – 5 нг/мл в 3-й временнόй точке (рис. 7).
Исследование динамики изменения СКФ у пациентов в диагностических точках не выявило значительных изменений (рис. 8). Среднее значение СКФ в 1-й точке составило 53±23,6 (21,5–109) мл/мин, во 2-й – 55,3±27,2 (22,8–109,9), в 3-й и 4-й точках – 57±27,2 (16,5–105,4) и 58±25,7 (27,5–104) мл/мин соответственно (р=508).
За период клинического наблюдения динамика АЛТ и АСТ у пациентов (n=11) была статистически незначимой: р=0,273 и р=0,189 для фактора «время», р=0,105 и р=0,147 для взаимодействия факторов «время» и «вид терапии». При этом у 4 (36,4%) пациентов мы отмечали изначально высокий (в 3 и более раз) уровень трансаминаз. Два пациента находились на монотерапии инклисираном, и во 2-й временнόй точке произошла нормализация данных показателей. Два пациента находились на комбинированной терапии, и после инъекции инклисирана дозировка статинов и эзетимиба была уменьшена в 2 раза. У 1 пациента уровни АЛТ и АСТ нормализовались к 4-й точке, у 1 пациента уровни АЛТ и АСТ оставались повышенными в 2 раза.
Пациенты не предъявляли жалоб на ухудшение общего состояния после п/к-инъекции препарата инклисиран и в период между инъекциями, а также не предъявляли жалоб на место инъекции (кожа в области живота). За весь период наблюдения были проведены 2 дополнительные амбулаторные консультации у пациентов № 1 и № 2 (коррекция иммуносупрессивной терапии). Консультаций и госпитализаций из-за возникновения острой дисфункции трансплантированного органа или по причине прогрессирования атеросклеротических ССЗ за весь период наблюдения не было.
Обсуждение
У 80% пациентов после трансплантации почки [23] и у 70% пациентов после трансплантации печени [24] выявляется неконтролируемая дислипидемия, которая является неблагоприятным фактором, ведущим к атеросклеротическим ССЗ. На основании результатов многочисленных исследований, подтверждающих изменения биодоступности и фармакодинамики иммуносупрессивных и гиполипидемических препаратов при их одновременном применении, арсенал гиполипидемических препаратов и их максимальных дозировок ограничен. Поиск и применение инновационных эффективных гиполипидемических препаратов для пациентов с очень высоким риском ССЗ и находящихся на иммуносупрессивной терапии, является актуальной задачей для современной клинической трансплантологии. Результаты применения препарата инклисиран у пациентов после трансплантации почки или печени в мировой литературе представлены в единичных публикациях [37, 41].
В приведенной нами серии клинических наблюдений представлены результаты измерения уровня липидов крови в течение 120 дней при двукратном применении препарата инклисиран у пациентов (n=11) с гиперлипидемией, перенесших ранее трансплантацию почки или печени с очень высоким риском ССЗ и находившихся на комбинированной иммуносупрессивной терапии. Инклисиран применялся в режиме монотерапии и в составе комбинированной гиполипидемической терапии (статины+эзетимиб+инклисиран). Снижение уровня ЛПНП у пациентов, находившихся на комбинированной терапии, составило в среднем 61,4%, что было сопоставимо с ранее представленными результатами клинического исследования III фазы ORION-9, -10, -11, где снижение уровня ЛПНП составило 50–58% [39, 40], но у пациентов, не находившихся на иммуносупрессивной терапии. Lars Ueberdiek в клиническом наблюдении за одним пациентом с трансплантированной почкой после применения инклисирана показал снижение уровня ЛПНП менее 1,4 ммоль/л, что составило более 50% от исходного уровня через 1 год лечения [41]. Это подтверждает эффективность препарата, полученную в нашем клиническом наблюдении. Пациенты, находившиеся на монотерапии инклисираном, показали иные результаты снижения уровня ЛПНП, которые составили в среднем 45,3%. Были выявлены разные временные точки максимального снижения уровня ЛПНП у пациентов, находившихся на комбинированной и монотерапии. Так, максимальное снижение уровня ЛПНП у пациентов, находившихся на комбинированной терапии, мы наблюдали через 30 дней после 1-й инъекции (64,8%), а у пациентов с монотерапией – на 120-й день (45,3%).
Группой российских авторов описано применение инклисирана у пациента с дислипидемией после трансплантации сердца и прогрессией почечной дисфункции в раннем посттрансплантационном периоде до ХБП-С5 и последующим назначением заместительной почечной терапии. После 2 инъекций инклисирана и оценки динамики через 13 месяцев после трансплантации сердца отмечено, что уменьшение объема медикаментозной терапии с метаболизмом через CYP450, привело к улучшению почечной функции и отмене сеансов заместительной почечной терапии [42]. Представление результатов снижения уровня ЛПНП при применении инклисирана происходило на фоне иммуносупрессивной терапии, отличавшейся способностью значительно повышать уровни ЛПНП и ТГ в крови: CyA+mTOR+ГКС, Tak+mTOR+ГКС, и в меньшей степени – Tak+MMF+ГКС.
Несмотря на то, что особенности фармакокинетики и фармакодинамики инклисирана не предполагают взаимодействия с иммуносупрессивными препаратами, изменяя их концентрацию в крови, мы наблюдали значительное повышение уровня концентрации Tak в крови пациента № 2, EVR и CyA у пациента № 1 во 2-й и 3-й временных точках с нормализацией концентрации иммуносупрессивных препаратов в 4-й временнόй точке. Наблюдая колебания концентраций иммуносупрессивных препаратов в крови, мы не выявили значимых изменений функции трансплантированной почки и печени за период всего наблюдения.
С учетом небольшого числа пациентов, включенных в клиническое наблюдение, сроков их наблюдения, связывать выявленные эпизоды изменения концентрации иммуносупрессивных препаратов с применением инклисирана нельзя; данный факт требует дальнейшего изучения. Также нами не выявлено значимого изменения уровней ТГ и ЛПВП на фоне применения инклисирана.
Заключение
Применение инклисирана у реципиентов после трансплантации почки или печени в рамках вторичной или первичной профилактики открывает новые возможности в коррекции гиперхолестеринемии. Инклисиран показал свою эффективность, благоприятный профиль безопасности и переносимости при режиме дозирования, способствующем приверженности пациентов как комбинированной гиполипидемической терапии, так и монотерапии, что имеет большое значение для пациентов с полипрагмазией, а также при неэффективности или непереносимости статинов и эзетимиба.
Выводы
Двукратное применение препарата инклисиран привело к снижению среднего уровня ЛПНП на 57,1% у всех (n=11), находившихся на иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки или печени с очень высоким риском ССЗ.
При применении препарата инклисиран в комбинации со статинами и эзетимибом выявлено снижение среднего значения уровня ЛПНП на 61,4% у группы пациентов (n=7), находившихся на иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки с очень высоким риском ССЗ.
При применении препарата инклисиран в качестве монотерапии гиперлипидемии выявлено снижение среднего значения уровня ЛПНП на 45,3% у группы пациентов (n=4), находившихся на иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки или печени с очень высоким риском ССЗ.
При применении препарата инклисиран не было выявлено побочных эффектов, свидетельствующих о плохой переносимости препарата. Наблюдаемая нестабильная концентрация иммуносупрессивных препаратов в крови у ряда пациентов в разных диагностических точках не повлияла на возникновение дисфункции трансплантированных органов. Данный критерий требует дальнейшего изучения на большем количестве наблюдений.
