В нефрологии длительно существовала проблема универсального определения и классификации нарушения функции почек.
При этом классификационная система должна была бы быть применимой как к популяционным исследованиям, так и к индивидуальному анализу (т. е. к конкретному больному) и решать следующие задачи:
• иметь практически удобное, универсальное определение, терминологию и стадийную классификацию хронической дисфункции почек (в настоящее время используют термин “хроническая болезнь почек” – ХБП) вне зависимости от ее причины;
• разработку диагностических критериев ХБП;
• стратификации рисков развития терминальной почечной недостаточности (ТПН), других осложнений ХБП, в т. ч. сердечно-сосудистых, в зависимости от уровня функции почек.
Эти задачи были успешно решены в 2002 г. Комитетом экспертов K/DOQI путем создания известной концепции ХБП с выделением ее стадий. Новая классификационная система базируется на трех основных компонентах: анатомическом/структурном (маркеры почечного повреждения), функциональном компонентах (величина скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) и временном (длительность существования почечного повреждения 3 месяца и более) [1].
В результате быстрого распространения и широкого применения этой классификации в мире, включая нашу страну [2], был достигнут значительный прогресс в следующем:
• привнесен порядок в терминологический хаос, существовавший в плане определения ренальной дисфункции;
• активизировались клинические и эпидемиологические научные исследования в области ХБП;
• усилилась настороженность в отношении ХБП со стороны общественного здравоохранения и среди врачей других специальностей;
• получили научное обоснование мероприятия по рено- и кардиопротекции;
• стимулирован интерес к раннему выявлению ХБП в популяции и группах риска;
• заместительную почечную терапию (ЗПТ) стали чаще начинать своевременно.
Однако по мере накопления клинических данных также стали очевидными определенные ограничения и проблемы классификации ХБП-K/DOQI, которые явились стимулом к широкой дискуссии о необходимости модификации существующей классификации ХБП и обсуждаются ниже [3–7].
Градации СКФ и риски. Широкое применение ХБП-K/DOQI способствовало более детальному пониманию роли ХБП в развитии терминальной почечной недостаточности (ТПН) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на основании расчетной величины скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) как суррогатного фактора риска. Стало очевидным, что распространенность и заболеваемость ССЗ в популяции почечных больных значительно выше, чем это можно было ожидать, исходя из воздействия традиционных для кардиологии факторов риска [8, 9]. Имеющиеся данные позволяют расценивать сам факт снижения функции почек в качестве причины ускоренного развития изменений сердечно-сосудистой системы [10–18]. Последнее обстоятельство, по-видимому, объясняется метаболическими и гемодинамическими сдвигами, сопутствующими развитию почечной дисфункции и обеспечивающими в такой ситуации преобладание нетрадиционных кардиоваскулярных факторов риска: альбуминурия/протеинурия, системное воспаление, оксидативный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия и ряд других [9]. Взаимоотношения дисфункции почек и изменений сердечно-сосудистой системы, имеющие многогранный характер, выстраиваются по типу обратной связи. С одной стороны, почка может выступать как орган-мишень для действия большинства известных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми изменениями; с другой – при развитии ренальной дисфункции активно вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых патологических процессов, генерируя и традиционные, и нетрадиционные факторы риска. Взаимообусловленность патологических процессов в сердечно-сосудистой системе и почках, двунаправленность действия факторов риска, клиническая предсказуемость конечных результатов позволяют представлять подобные взаимоотношения как непрерывную цепь событий с прогнозируемыми исходами, составляющую кардиоренальный континуум [9].
Описанная как стадийная система, классификация ХБП в действительности является системой оценки степени выраженности ренальной дисфункции (градационной системой), базирующейся на жестко определенных, но выработанных, в значительной степени эмпирически, интервалах СКФ. Полученные к настоящему времени данные об изменении рисков в различных диапазонах СКФ послужили основой для критических мнений в отношении рациональности текущего разделения ХБП на пять стадий. Во-первых, подвергается сомнению целесообразность выделения 1–2-й стадий ХБП в связи с недостаточными доказательствами их влияния на почечный прогноз [3, 6, 19, 20], за исключением случаев сахарного диабета [21]. В связи с этим предложено объединение 1-й и 2-й стадий в одну [3], выделение “преклинической ХБП” при СКФ 60–75 мл/мин (M. Sclipak. ASN 2008, персональное сообщение). Во-вторых, поставлен вопрос о том, достаточно ли одного критерия в виде снижения рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 в отсутствие других маркеров почечного повреждения для определения ХБП [5, 22–24]. В-третьих, обсуждается выделение в 3-й стадии ХБП в исходной классификации K/DOQI двух подстадий – А и B. Такое разделение представляется целесообразным, поскольку накопление новых данных показало, что почечный и сердечно-сосудистый прогнозы существенно различаются в группах лиц с ХБП 3-й стадии с СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2 (А) и 30–44 мл/мин/1,73 м2 (В). Если в подгруппе А весьма высоки сердечно-сосудистые риски при умеренных темпах прогрессирования ХБП, то у пациентов, относящихся к подгруппе В, риск развития ТПН преобладает над вероятностью прогрессирования кардиоваскулярной патологии [25, 26].
В-четвертых, ставится под сомнение точность оценки снижения рСКФ без учета возраста больного, даже несмотря на включение в формулу расчета СКФ поправки на возраст [6, 22, 24]. Увеличение интенсивности эпидемиологических исследований на основе скрининга с ХБП с использованием рСКФ привело к появлению важных данных о значительной распространенности почечной дисфункции, которая, по данным NHANES III, составила 13 % в общей популяции. При этом вклад ХПБ 3-й стадии оказался самым значительным. Это трудно объяснить с эпидемиологической точки зрения, поскольку распространенность ранних стадий болезни должна была бы быть больше, а продвинутых меньше. Текущая классификация ХБП-K/DOQI исходно декларировала нормальные значения СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2, допуская постановку “диагноза” ХБП только на определение расчетной СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2. Вместе с тем это допущение при игнорировании влияния возраста и пола на значения СКФ может быть источником ошибок диагностики и диспропорции в 1–3-й стадиях ХБП, поскольку лица в возрасте 70 лет и старше составляют половину этих случаев. Важным обстоятельством является то, что 5-процентильная граница рСКФ условно здоровых лиц (без явной почечной патологии) начинает смещаться ниже 60 мл/мин у мужчин после 70 лет, а у женщин – после 60 [5, 27]. С другой стороны, отчетливо установленная связь снижения СКФ < 60 мл/мин и кардиоваскулярного/почечного риска в популяции лиц молодого и среднего возраста менее очевидна для пожилых [28–30]. Так, в одном из последних исследований установлено, что значимое увеличение рисков общей смертности, фатальных сосудистых событий и фатальных/нефатальных событий по ИБС/СН связано со снижением рСКФ < 40 мл/мин. При этом различия в группах рСКФ 50–60 и > 60 мл/мин отсутствовали [31].
Альбуминурия и СКФ. Очевидной проблемой при проведении и анализе результатов эпидемиологических исследований являлось то, что уровень СКФ связывали с “осложнениями ХБП” (общей и сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости, развитием ТПН) без учета других важных показателей, в частности мочевой экскреции альбумина (МЭА). Хорошо известно, что при снижении рСКФ от стадии к стадии ХБП увеличивается общая и сердечно-сосудистая смертность [32]. Однако значительно более явные различия по рискам смерти в пределах диапазонов СКФ, соответствующих 1–3-й стадиям, дает стратификация по выраженности альбуминурии/протеинурии [19]. Данные исследования PREVEND демонстрируют: 1) выраженные различия в сердечно-сосудистых рисках при делении ХБП 3-й стадии по выраженности альбуминурии (МЭА > 30 и < 30 мг/г) [33]; 2) наличие альбуминурии является более важным в прогностическом отношении, чем диапазон рСКФ; 3) в возрасте старше 60 лет наличие ренальной дисфункции (МЭА ≥ 30 и СКФ < 60) менее значимо для кардиоваскулярного прогноза, чем у более молодых лиц [34]. Представлены убедительные данные о том, что в пределах каждой из стадий ХБП риск ТПН определяется выраженностью МЭА, при этом вклад этого показателя в стратификацию риска ТПН более существен, чем рСКФ [35]. Для этой возрастной группы учет помимо рСКФ и альбуминурии приводит к резкому снижению оцениваемой распространенности преддиализных стадий ХБП [36, 37].
Альбуминурия в концепции ХБП-K/DOQI рассматривается только как маркер ренальной дисфункции. Вместе с тем физиологическое и клиническое значение этого показателя гораздо шире (почечные: состояние ГБМ, реабсорбционных процессов в проксимальных канальцах; селективность протеинурии; определение почечного прогноза, диагностика и дифференциальная диагностика протеинурии; системные: нарушение функции эндотелия, фактор риска кардиоваскулярной и общей смертности). В диагностическом плане преимущества детекции альбуминурии заключаются в том, что этот показатель является одним из немногих, если не единственным, который обладает сочетанием уникальных свойств: доступность, дешевизна, хорошая точность; отражает ранние стадии повреждения почек; обладает прогностическим значением для почек и общей выживаемости. Немаловажно и то обстоятельство, что воспроизводимость анализа альбуминурии значительно превосходит методы детекции общего белка мочи. С учетом всего этого А можно и нужно считать кардинальной интегральной характеристикой ХБП – не только ее “маркером”, как это сейчас определено в рекомендациях K/DOQI [1].
При использовании альбуминурии для диагностики и классификации ХБП существенным и пока дискутируемым моментом остается граница “нормальности” этого показателя [32].
Как оценивать СКФ? “Золотым стандартом” измерения СКФ по-прежнему остаются трудоемкие клиренсовые методики с использованием инулина, рентгеновских контрастов или комплексонов – препаратов, малоприемлемых для практической работы. Существенным моментом является и то, что оценка стадийности ХБП-K/DOQI базируется на расчетном методе определения СКФ (формула MDRD, 4 переменные). Для этого способа расчета СКФ исходно были представлены свидетельства о неплохом соответствии с референтным способом определения СКФ по клиренсу 125I-йоталамата в большой группе пациентов (более 500 человек) с разной степенью нарушения функции почек [38]. Впоследствии выяснилось, что в диапазоне СКФ > 60 мл/мин применение рСКФ приводит к существенному занижению, а при выраженной дисфункции (ХБП 4–5-й ст.) – к существенному завышению СКФ. При этом точность определения рСКФ в сравнении с референтными методами оставляет желать лучшего во всех ее диапазонах [39–44].
Подобные несоответствия могут быть связанными, по крайней мере отчасти, с расовыми, национальными и даже региональными особенностями. Например, уравнения MDRD в “чистом” виде оказались малоприемлемыми для азиатской популяции [42, 44], поэтому одним из вариантов решения этой проблемы может быть адаптация имеющихся или создание новых расчетных методов оценки СКФ для конкретного региона и конкретной популяции [42–44].
Другой важный вопрос, связанный с точностью определения рСКФ, – возможность ее использования для индивидуальной диагностики и оценки риска. Поскольку конкордантность рСКФ и референтных методов (клиренса инулина) колеблется от 64 до 79 % [40].
Мнение и практика авторов заключаются в том, что рСКФ целесообразно продолжать использовать для скрининга ХБП и предварительной стратификации почечных и сердечно-сосудистых рисков. У лиц с исходно высоким риском прогрессирования или склонностью к заметному снижению СКФ при динамическом наблюдении ее оценка должна быть проведена с помощью референтных (клиренсовых) методов.
ХБП и этиологический диагноз. После введения классификации ХБП-K/DOQI, в первую очередь направленной на необходимость выявления факта персистирующего повреждения почек и оценки их глобальной функции, возник определенный терминологический дискомфорт в использовании термина “болезнь” вне связи с этиологическим фактором [20, 45, 46]. Тем более что первичное почечное страдание в значительной степени определяет прогноз. Вместе с тем концепция и определение ХБП ни в коей мере не отменяли и не заменяли этиологического подхода к диагностике и терапии конкретного заболевания почек. Более того, в любом случае ХБП следует стремиться к идентификации конкретной этиологической причины (или причин) развития повреждения почек [47]. В отечественной нефрологической практике было предложено использовать термин ХБП с уточнением ее стадии в диагнозе после описания нозологической формы основного почечного заболевания и его клинических проявлений [48].
В отдельных случаях диагноз ХБП может быть установлен без детализации (диагностики) ее причины или до проведения окончательной диагностики, или когда диагноз почечного заболевания не удается установить, несмотря на тщательно проведенное обследование [47]. При временной неопределенности конкретных причин повреждения почек или отсутствии возможности/необходимости установить этиологический диагноз, употребление термина “ХБП” с уточнением стадии позволяет определить подходы к оценке прогноза и объему лечебных мероприятий [48].
Современные тенденции в подходах к модификации классификации ХБП. На международном уровне в развитии концепции и практической классификации ХБП существенную инициативную роль играет KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) – международная некоммерческая организация, задачей которой является улучшение нефрологической помощи и исходов болезней почек у больных по всему миру посредством развития сотрудничества, координации и интеграции различных инициатив для их развития и внедрения в качестве клинических рекомендаций. Инициативной группой KDIGO были разработаны новые направления классификационной модификации ХБП, основанные на принципиально новом подходе, а именно на оценке прогноза в отношении основных исходов почечной дисфункции в зависимости от уровня альбуминурии и СКФ. К таковым были отнесены общая и кардиоваскулярная смертность, темпы прогрессирования ХБП (по снижению СКФ), развитие ТПН и риск развития острого повреждения почек (ОПП). С этой целью в терминах относительного риска развития основных “осложнений” ХБП альбуминурии/СКФ с корректировкой по полу и возрасту был проведен мета-анализ значительного пула выполненных к настоящему времени эпидемиологических исследований (n = 43), включивший более 1,5 млн (!) наблюдений.
В результате были получены следующие важные данные:
Уровень альбуминурии во всех градациях СКФ отчетливо связан с увеличением общей и сердечно-сосудистой смертности, начиная от МЭА 10 мг/сут (или мг/г).
Значение альбуминурии в отношении прогноза развития ТПН становится отчетливым при ≥ 30 мг/сут.
Существенное увеличение рисков возникает только при снижении СКФ < 60 мл/мин; значения СКФ в диапазонах > 105, 90–105 и 60–89 мл/мин значимого влияния на относительный риск развития не оказывают.
Риски общей сердечно-сосудистой смертности, прогрессирования ХБП и развития ТПН значительно различаются в диапазонах рСКФ 30–44 и 45–59 мл/мин.
В целом эти данные позволяют утверждать, что скрининг/диагностика ХБП только на базе рСКФ не может быть определен как клинически и экономически эффективная стратегия предупреждения развития ТПН и ССЗ (A. Levey, ASN 2009, персональное сообщение).
В октябре 2009 г. в Лондоне состоялась согласительная конференция KDIGO “ХБП: определение, классификация, прогноз”.
В ходе нее был достигнут консенсус в отношении некоторых важных и прогрессивных предложений по ревизии текущей классификации ХБП.
• Введения в классификацию указания на основные группы первичного диагноза почечного заболевания.
• Необходимости учета уровня альбуминурии при оценке выраженности дисфункции почек.
• Целесообразности разделения 3-й стадии на подстадии А и В по уровню СКФ 45 мл/мин.
Был достигнут консенсус по следующим важным позициям:
• Определение ХБП осталось без изменений.
• Значения СКФ, необходимые для определения ХБП в отсутствие других признаков почечного повреждения, оставлены на уровне < 60 мл/мин.
• Верхней границей нормы суточной альбуминурии, необходимой для диагностики ХБП, считать МЭА = 29 мг. Таким образом, значения МЭА 10–29 мг/сут в диапазоне СКФ > 60 мл/мин, очевидно, не следует относить к случаям ХБП, но необходимо учитывать как дополнительный фактор общей и кардиоваскулярной смертности.
• Градации выраженности суточной альбуминурии оставлены прежними: <30 мг, 30–299 мг, ≥ 300 мг. Вместо традиционной терминологии “нормоальбуминурия–микроальбуминурия–макроальбуминурия/протеинурия” для описания градаций уровня МЭА за сутки (или отношения альбумин мочи/креатинин мочи) предлагается использовать следующие определения: “оптимальный” (< 10 мг/г), “высоконормальный” (10–29), “повышенный” (30–299), “высокий” (300–2000) и “нефротический” (> 2000).
“Согласительность” форума заключалась в том, что в ходе него эксперты голосованием решали вопрос о необходимости внесения тех или иных изменений в текущую классификационную систему после соответствующего анализа данных. В результате возникли некоторые противоречия. Остался открытым вопрос о целесообразности выделения 1–2-й стадий. Несмотря на отсутствие существенного увеличения рисков при значениях СКФ ≥ 60 мл/мин, большинство участников конференции проголосовали за сохранение 1-й и 2-й стадий в редакции ХБП-K/DOQI. По вопросу о необходимости учета возраста и пола для диагностики ХБП, особенно для старших возрастных групп, подавляющим большинством голосов, несмотря на приведенные выше соображения, пока признано нецелесообразной корректировка оценки рСКФ или альбуминурии с учетом возраста.
Внедрение концепции ХБП, которая стала фундаментальным представлением в современной медицине и широко используется в мире, в практику отечественного здравоохранения является одной из неотложных задач Российского нефрологического сообщества. Очевидно, что первым шагом в этом направлении должно быть создание национальных рекомендаций в этой важной области медицины. Преследуя данную цель, в 2008 г. авторы статьи опубликовали первые в РФ рекомендации по ХБП, которые в значительной мере касались обсуждаемых вопросов [48]. В этих рекомендациях нашли отражения такие основополагающие моменты, как необходимость внедрения концепции ХБП в практику национального здравоохранения, необходимость одновременной оценки альбуминурии и СКФ как важных диагностических и прогностических показателей ХБП, необходимость выделения подстадий в 3-й стадии ХБП, а также стремление к определению нозологического диагноза. Предложенный нами в 2008 г. вариант классификации ХБП с небольшими изменениями, касающимися градаций и терминологии альбуминурии, представлен в таблице. Очевидно, что подобная модификация классификации ХБП при незначительном усложнении в сравнении с оригинальным вариантом K/DOQI устраняет ряд неточностей и противоречий и приводит к возможности универсального использования термина ХБП как в качестве индивидуального и популяционного диагноза, так и для оценки выраженности дисфункции почек при известной первичной патологии, а также для стратификации рисков прогрессирования и развития осложнений.
