В общемировом масштабе COVID-19 продолжает оказывать значительное негативное влияние на здоровье населения – «каждые 3 минуты COVID-19 уносит жизнь человека» [1], а локальные вспышки заболеваемости могут значительно усугубить показатели госпитализации и летальных исходов в отдельных странах. В Российской Федерации за последние 6 месяцев (23 декабря 2022 года–21 июня 2023 года) официально выявлено 1 210 107 случаев COVID-19, при этом зафиксировано 6216 летальных исходов коронавирусной инфекции, что составляет 0,51%-ный показатель летальности в общей популяции [2]. Инфекция COVID-19, вызванная штаммом Омикрон и его вариантами, для общей популяции может не представлять те риски, которые наблюдались в волну Дельта и ранее. Однако пациенты со сниженным иммунитетом попрежнему находятся в зоне высокого риска тяжелого течения заболевания и смерти [3]. Среди пациентов с нарушением иммунного ответа могут наблюдаться случаи персистирующей инфекции SARS-CoV-2 и неэффективности лечения с выделением вируса в течение 335 дней [4]. Следует помнить, что продолжительная инфекция у пациента с иммунодефицитом может стимулировать эволюцию коронавируса с появлением более вирулентных и трансмиссивных вариантов, приводя к новым вспышкам заболеваемости [5].
Вакцинация является значимым и необходимым фактором снижения уровня заболеваемости, риска тяжелого течения и летальности вследствие COVID-19, но иммунокомпрометированные лица часто не могут дать адекватный ответ на данный вид иммунизации даже после бустерных (дополнительных 3, 4 доз) введений – до 45% пациентов не обеспечены защитными титрами антител [6], а качество антител у данной категории пациентов значимо ниже в рамках оценки нейтрализующей активности к вирусу SARS-CoV-2 [7].
В среднем 3% пациентов в популяции имеют иммунодефицитное состояние, но при рассмотрении структуры госпитализации среди вакцинированных пациентов их доля составляет 20%, что является подтверждением актуализации бремени заболевания для данной группы лиц [8–10].
По данным Всероссийского Союза пациентов и проведенного под его эгидой анализа ответов 542 пациентов с иммунодефицитными состояниями было выявлено, что более половины опрошенных отказались прививаться от COVID-19, что без сомнения негативно влияет на риски среди этой группы пациентов [11].
Результаты широкомасштабных исследований и мультинационального регистра (COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry, C19-GRA), в которые были включены большие когорты пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ), и их мета-анализ подтверждают положение о более высоком риске инфицирования и неблагоприятных исходах COVID-19 у пациентов с ИВРЗ, чем в общей популяции, с поправкой на возраст, этнические факторы и наличие сопутствующих заболеваний [12]. Пациенты с ИВРЗ являются приоритетной группой для вакцинации против COVID-19, однако адекватность иммунологического ответа у данной категории больных может быть недостаточно высокой вследствие применения иммуносупрессивных препаратов для лечения основного заболевания [12]. К лекарственным препаратам, в значительной мере снижающим вероятность сероконверсии после вакцинации, относятся ритуксимаб, метотрексат, абатацепт [13, 14].
С течением времени после объявления ВОЗ пандемии стало очевидно, что эволюция коронавируса приводит к изменению восприимчивости и тяжести инфекции в педиатрической популяции. Крупный обзор структуры заболеваемости и клинических исходов COVID-19 среди детей, проведенный методом анализа 229 публикаций с января 2020 года по июль 2022 года, продемонстрировал, что появление высококонтагиозного штамма Омикрон и его многочисленных вариантов негативно отразилось на уровне подтвержденных случаев COVID-19, госпитализаций, случаев тяжелого течения и отдаленных последствий заболевания в педиатрической популяции [15]. Распространенность COVID-19 среди детей варьируется в разных странах и может составлять до 22,5% от общего числа подтвержденных случаев [16]. Особое внимание следует уделять тяжелым последствиям COVID-19, таким как синдром Кавасаки и мультисистемный воспалительный синдром, отличающиеся высокой инвалидизацией и летальностью вследствие бурного обострения иммунного ответа на инфекцию [17]. Частота развития осложнений COVID-19 существенно повышается в популяции детей с предшествующими аутоиммунными заболеваниями, иммунодефицитными состояниями и другими сопутствующими заболеваниями [18]. У данной категории пациентов, получающих иммуносупрессивные и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), иммунологический ответ на вакцинацию может быть недостаточно высоким [19]. При этом возможно обострение основного заболевания в связи с повышением секреции интерферона-γ после вакцинации, являющегося одним из ключевых провоспалительных цитокинов, играющих ведущую роль в патогенезе ревматических заболеваний и гемофагоцитарного синдрома [20, 21].
Около 10% населения имеют хроническую болезнь почек (ХБП), в Российской Федерации официально зарегистрировано 1 852 604 пациента, однако реальное количество может превышать 15 млн пациентов, следует упомянуть, что дополнительно 61 195 пациентов находятся на заместительной почечной терапии (ЗПТ) [22–24]. Значение упомянутого выше фактора риска – хронической болезни почек – также было оценено в крупных международных регистрах АКТИВ и АКТИВ 2: ХБП повышала риск смерти у пациентов с COVID-19 на госпитальном этапе в 3,94 раза по сравнению с пациентами без ХБП. Наличие ХБП влияло на выживаемость и в отдаленном периоде после выписки из стационара: в течение 3 месяцев наблюдения риск смерти при наличии ХБП возрастал в 4,88 раза, в течение 6 месяцев — в 4,24 раза, через 12 месяцев — в 8,36 раза [25]. В рамках оценки заболеваемости COVID-19 среди пациентов на гемодиализе, перитонеальном диализе и с почечным трансплантатом выявлены значительные показатели заболеваемости, достигающие 21,6%, 20% и 15,1% соответственно; показатели смертности в вышеперечисленных группах составляли 26,3%, 25,6% и 25% [26]. Оценка эффекта от вакцинации против COVID-19 продемонстрировала снижение гуморального ответа у пациентов на амбулаторном гемодиализе, перитонеальном диализе и после трансплантации почки по сравнению со здоровой популяцией, что позволяет предположить необходимость в динамическом контроле уровня антител и применение дополнительных профилактических мер [27–33].
Пациенты онкологического и гематологического профилей демонстрируют повышенные риски неблагоприятных исходов COVID-19, о чем свидетельствуют многочисленные международные и российские научные работы [34–36]. В публикации 2023 г., по данным многоцентрового наблюдательного проспективного когортного исследования российской популяции онкогематологических пациентов, выявлен значительный показатель смертности (18,9%) в течение 30 дней от инфекции COVID-19, большая часть больных (81%) погибли от осложнений COVID-19. Летальность различалась в зависимости от основного диагноза пациентов: для острых лейкозов показатель составлял 29% (36% в группе острого миелоидного лейкоза, 19% – острого лимфобластного лейкоза, 10% – острого промиелоцитарного лейкоза), 33% среди пациентов с диагнозом «хронический лимфолейкоз», 26% – миелодиспластический синдром, 23% – хронические миелопролиферативные заболевания. Изменение схемы терапии основного заболевания, задержка или отмена курса лечения имели место в 63% случаев наблюдения [34]. Несмотря на появление вакцин против COVID-19 и преобладание вариантов штамма Омикрон, показатель смертности среди онкогематологических пациентов после проведения полного курса вакцинации (2 и более доз) составлял 9%, что может быть связано с отсутствием адекватного гуморального ответа на активную иммунизацию [37].
Коронавирусная инфекция существенно повлияла на сферу трансплантологии. У реципиентов солидных органов отмечается высокий риск заболевания COVID-19 на фоне постоянного приема иммуносупрессивной терапии и наличия сопутствующих заболеваний. Следует отметить, что пандемия COVID-19 представляет опасность не только для реципиентов органов, но и для тяжелых больных с терминальными заболеваниями сердца, печени и почек, включенных в лист ожидания [38].
Под эгидой Российского трансплантологического общества было организовано национальное многоцентровое исследование «Распространенность и Особенности Клинического течения КОРонавирусной инфекции у РЕЦИПИЕНТов сердца, почки, печени» (РОККОР-реципиент), в рамках которого был проведен анализ данных 251 реципиента печени, почки и сердца с COVID-19 из 20 регионов Российской Федерации. По результатам исследования выявлен высокий показатель смертности (13,5%) на фоне COVID-19, что существенно выше аналогичного показателя в общей популяции (1,6% для России). Также получены данные, свидетельствующие о том, что наличие трансплантированного органа повышает риск неблагоприятных исходов на фоне коронавирусной инфекции COVID-19. Факторами риска тяжелого течения и смерти у реципиентов органов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, являются сопутствующие сердечно-сосудистые, легочные заболевания, сахарный диабет и почечная недостаточность, наличие в качестве симптомов манифестации заболевания одышки, сыпи и катаральных явлений, а также исходно низкая сатурация кислорода (SpO2 <92%), лейкоцитоз более 10×109/л, повышение уровней креатинина более 130 мкмоль/л и значимое снижение скорости клубочковой фильтрации, требующее проведения гемодиализа [39]. Согласно результатам крупного метаанализа, у реципиентов почечного трансплантата отмечался крайне низкий титр антител после вакцинации (26,1%) [40]. По данным исследования RECOVAC, у реципиентов почки выявлен значительно более низкий титр антител после вакцинации (56,9 против 100%, P<0,001) и Т-клеточный иммунный ответ по сравнению с группой контроля (без почечной недостаточности, рСКФ >45 мл/мин на 1,73 м2), что обусловливает потребность данной категории пациентов в дополнительных мерах профилактики COVID-19 [41].
Первичные иммунодефициты (ПИД), также известные как врожденные дефекты иммунитета, представляют собой группу наследственных заболеваний, обусловленных дефектами генов, контролирующих иммунный ответ. При сравнении течения COVID-19 у пациентов с ПИД и в общей популяции были выявлены следующие отличительные особенности: средний возраст пациентов с ПИД оказался меньше (28 лет и 50 лет и старше соответственно); доля пациентов с ПИД, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), включая молодых людей, значительно выше (10–30% и 2–5% соответственно); продолжительность болезни, предположительно за счет удлинения периодов вирусоносительства и выделения вируса, дольше (1–6 мес. и 1–2 нед. соответственно), вероятность повторного заражения выше. В зависимости от страны или региона, где проводились эпидемиологические исследования, а также от размера изучаемой когорты и распределения нозологий ПИД, показатель летальности после заражения SARS-CoV-2 у пациентов с ПИД варьировался от 0 до 30%, составив в среднем 9% [42]. Иммуногенности и эффективности вакцин против SARS-CoV-2 у пациентов с ПИД посвящены многие исследования. Обобщенные результаты этих работ свидетельствуют о более низком специфическом гуморальном ответе для SARS-CoV-2 (иммуноглобулин – IgG; 30–75%) и менее активном Т-клеточном иммунитете (~50–70%) по сравнению с контрольной группой (~95–100%). Кроме того, выявлено снижение эффективности нейтрализации вируса у пациентов с ПИД по сравнению со здоровыми лицами. Наличие у пациента общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН), аутоиммунных осложнений, агаммаглобулинемии, значительное снижение В-клеток, включая вызванное СD20деплетирующей терапией, определены как факторы риска недостаточного поствакцинального иммунитета [43, 44].
В 2021 г. Правительство Российской Федерации включило вакцинацию против коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-СоV-2, в Национальный календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям, определены группы лиц и их приоритет в проведении вакцинации. В связи со стабилизацией эпидемиологической ситуации, связанной с распространением новой коронавирусной инфекции COVID-19 на территории Российской Федерации, Минздравом России предложено перейти от массовой вакцинации к вакцинации уязвимых категорий граждан, и подготовлен соответствующий проект по внесению изменений в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям [45]. Согласно проекту, к уязвимым категориям граждан относятся в том числе лица с первичными и вторичными иммунодефицитами, включая пациентов c аутоиммунными заболеваниями, онкологическими/онкогематологическими заболеваниями. Вследствие применения лекарственной терапии или течения основного заболевания у данных пациентов может наблюдаться недостаточный иммунологический ответ на проведение вакцинопрофилактики, в связи с этим для защиты таких пациентов от SARS-CoV-2 необходимо применять дополнительные меры. Эффективным методом защиты от новой коронавирусной инфекции для всех перечисленных выше категорий иммунокомпрометированных пациентов является пассивная иммунизация вируснейтрализующими моноклональными антителами [46]. Применение комбинации моноклональных антител для доконтактной профилактики COVID-19 в рамках крупномасштабного клинического исследования с участием более 5000 пациентов с риском тяжелого течения инфекции и потенциальным недостаточным ответом на вакцинацию продемонстрировало снижение относительного риска симптоматического течения COVID-19 на 83% в течение 6 месяцев наблюдения, при этом был отмечен благоприятный профиль безопасности препарата, сопоставимый с плацебо [47]. Систематический обзор 17 крупных исследований рутинной практики со всего мира, включивший 24 773 пациента со сниженным иммунным статусом, продемонстрировал снижение госпитализации на 69%, снижение риска перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии на 88%, снижение риска смерти на 86% при применении метода пассивной иммунизации моноклональными антителами против COVID-19 [48]. Положительный опыт также был подтвержден широким рядом российских научных работ, свидетельствующих об эффективности и подтверждающих целесообразность применения пассивной иммунизации у пациентов высокого риска [42, 49–55].
Следует отметить, что в период пандемии Правительство РФ выделяло дополнительное финансирование на закупку необходимых препаратов и оборудования для профилактики и лечения коронавирусной инфекции. В частности, благодаря выделенному финансированию из резервного фонда пациенты из вышеперечисленных групп риска получили доступ к иммунизации моноклональными антителами как к основному способу профилактики коронавирусной инфекции.
Несмотря на отмену Всемирной организацией здравоохранения статуса чрезвычайной ситуации (ЧС) по поводу коронавирусной инфекции, пациенты со сниженным иммунным статусом по-прежнему находятся в зоне высокого риска заражения и тяжелого течения COVID-19. В связи с этим существует необходимость поиска альтернативных каналов финансирования иммунопрофилактики с помощью моноклональных антител, поскольку транши из резервного фонда не являются регулярным механизмом финансирования мероприятий по иммунопрофилактике.
Установленные процедуры по организации доступа пациентов к новым препаратам занимают годы. По итогам пандемии и с учетом скорости мутации вируса SARS-CoV-2 и срока эффективности препаратов для борьбы с COVID-19 и другими подобными заболеваниями очевидно, что на законодательном уровне необходимо найти возможность оперативного реагирования на эпидемиологические угрозы.
В регулировании системы здравоохранения имеются отдельные механизмы, позволяющие ускорить необходимые процедуры – это прежде всего ускоренная регистрация препаратов в рамках Постановления Правительства № 441 [56] и оперативное внесение в ЖНВЛП [57].
Регулярное продление действия ПП № 441 обеспечит ускоренный доступ препарата в РФ, а также ускоренное включение моноклональных антител для профилактики COVID-19 в перечень ЖНВЛП и схемы КСГ. Данные меры позволят оперативно реагировать на изменение эпидемической обстановки, в т.ч. планировать и осуществлять эффективное обеспечение пациентов необходимыми препаратами.
Таким образом, в ходе дискуссии экспертов были сформулированы следующие основные положения:
1. Опасность заражения COVID-19 среди иммунокомпрометированных пациентов, проявляющаяся в высоких показателях тяжелого течения и ассоциированной с инфекцией летальности, сохраняется, тогда как потенциальная эффективность вакцинации этой гетерогенной популяции пациентов ограничена вследствие недостаточного гуморального ответа и особенностей функционирования иммунной системы.
Определены следующие категории пациентов высокого риска:
- с первичным иммунодефицитом;
- с вторичным иммунодефицитом:
- пациенты с онкологическими и гематологическими заболеваниями, получающие лечение в настоящее время;
- после трансплантации костного мозга или солидных органов;
- нефрологические пациенты, в т.ч. получающие заместительную почечную терапию;
- на фоне применения лекарственных препаратов, ослабляющих иммунитет (напр., пациенты ревматологического профиля, получающие иммуносупрессивную терапию, ГИБП, ингибиторы янус-киназ и др.)
2. Пассивная иммунизация – введение готовых моноклональных вируснейтрализующих антител длительного действия – является важным методом профилактики COVID-19 для пациентов высокого риска, продемонстрировавшим эффективность и благоприятный профиль безопасности в стратегии защиты от новой коронавирусной инфекции.
3. Необходимо включение метода пассивной иммунизации против COVID-19 в клинические рекомендации по основному заболеванию пациентов из групп риска, обозначенные выше.
4. Целесообразно включение в Программу государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи проведение пассивной иммунизации моноклональными антителами против COVID-19 и внесение в схемы лекарственной терапии с применением ГИБП и селективных иммунодепрессантов (СИ) моноклональных антител, применяемых для иммунопрофилактики COVID-19. Также для своевременного ответа на вызовы, связанные с эволюцией вируса, и обеспечения доступа пациентов к инновационной терапии необходимо продление действия Постановления Правительства № 441.
