Спектр висцеральных проявлений ВИЧ-инфекции очень широк, но поражение почек занимает среди них особое место. Это связано не только с его тяжестью и отрицательным влиянием на прогноз, но и с тем, что, будучи патогенетически связанным с репликацией ВИЧ (т. н. ВИЧ-ассоциированной
нефропатией), при более детальном обследовании оно часто оказывается ятрогенным, возникающим в т. ч. как следствие нежелательных эффектов антиретровирусных препаратов [1]. Высокая частота лекарственных нефропатий у больных ВИЧ-инфекцией в определенной степени объясняется тем, что
многие препараты по крайней мере частично элиминируются почками. В свою очередь исходно фильтрационная функция почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией нередко оценивается не вполне адекватно в связи с тем, что для многих из них характерен прогрессирующий дефицит мышечной массы, а это заметно снижает значение креатининемии как диагностического маркера. Формулы, использующиеся для расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ; Cockroft–Gault, MDRD) для больных ВИЧ-инфекцией пока не валидизированы. Поэтому подбор дозы многих антиретровирусных препаратов, исходя из величины СКФ, зачастую основан на не вполне убедительном опыте наблюдения за небольшими группами больных. Необходимо также иметь в виду, что чрезмерное уменьшение дозы того или иного антиретровирусного препарата, предпринятое с целью повышения его “почечной” безопасности, может одновременно повлечь за собой снижение или даже утрату его
эффективности. В отношении многих ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудин, тенофовир, ставудин) сегодня рекомендуют уменьшение дозы и/или кратности приема при снижении СКФ. Тем не менее коррекции дозы абакавира у больных ВИЧ-инфекцией с хронической болезнью почек III и последующих стадий не требуется [2].
Варианты поражения почек, связанные с лечением ВИЧ-инфекции (табл. 1), включают прежде всего острую почечную недостаточность, как правило, обусловленную вовлечением почечных канальцев. В целом именно канальцевые поражения, в частности типичный синдром Фанкони, можно рассматривать
в качестве наиболее типичного почечного осложнения антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Необходимо иметь в виду, что ятрогенное поражение почек у больных ВИЧ-инфекцией может быть следствием нежелательных лекарственных взаимодействий [3]. Результатом этих взаимодействий, особенно характерных для ингибиторов протеазы ВИЧ (табл. 2), может быть также реализация нежелательных явлений, свойственных лекарственным препаратам, применяемым одновременно с антиретровирусными. В связи с этим мониторинг показателей, характеризующих функцию почек,
а также изменений мочи, наряду с сывороточной активностью печеночных ферментов и креатинфосфокиназы весьма важен для больных ВИЧ-инфекцией, особенно с учетом свойственной
им в целом тенденции к полипрагмазии.
Острая почечная недостаточность – одно из наиболее прогностически неблагоприятных осложнений ВИЧ-инфекции, в т. ч. когда его развитие является следствием применения лекарственных препаратов. Считают, что ведущим механизмом развития острой почечной недостаточности/острого повреж-
дения почек у ВИЧ-инфицированных является поражение почечного тубулоинтерстиция, включая ятрогенное. В целом лекарственную природу следует предполагать во всех случаях острой почечной недостаточности, развивающейся у ВИЧ-инфицированного больного [4].
До внедрения в практику ведения больных ВИЧ-инфекцией высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) острая почечная недостаточность/острое повреждение почек у них было ассоциировано преимущественно с выраженной иммуносупрессией и оппортунистическими инфекциями и всегда обусловливало заметное ухудшение прогноза [5]. В эру ВААРТ структура причин острого повреждения почек, риск которого у больных ВИЧ-инфекцией по-прежнему высок, претерпела
определенные изменения, среди которых можно назвать заметное увеличение роли лекарственных препаратов.
Частота острой почечной недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией выше, чем у представителей общей популяции. Так, в обсервационном исследовании, включившем 754 больных ВИЧ-инфекцией, наблюдавшихся в университетских инфекционных клиниках, острое повреждение почек (прирост креатининемии, сохранявшийся не менее 2 суток: на 0,5 мг/дл – при исходной < 2,0 мг/дл, на 1,0 мг/дл – при исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от 2,0 дл 5,0 мг/дл и на 1,5 мг/дл – при исходной креатининемии > 5,0 мг/дл) наблюдалось с частотой 5,9 на 100 человеко-лет.
Острое повреждение почек чаще регистрировалось у мужчин-афроамериканцев, а также у тех, у кого имелась коинфекция HCV. Более 90 % этих пациентов получали ВААРТ: в этой группе частота события была несколько выше (6,4 случая на 100 человеко-лет), особенно в течение первого года ее
применения (19 на 100 человеко-лет) [6]. Эти данные четко свидетельствуют в пользу того, что при проведении ВААРТ всегда следует уделять особое внимание контролю почечной функции в динамике.
Таблица 1. Почечные нежелательные эффекты антиретровирусных препаратов у больных ВИЧ-инфекцией.
С.M. Wyatt et al. (2006) [7] проанализировали частоту острого повреждения почек у больных ВИЧ-инфекцией в период, предшествовавший внедрению ВААРТ, и в эру ВААРТ. В оба сравниваемых периода острое повреждение почек достоверно чаще встречалось у ВИЧ-инфицированных по сравнению с представителями общей популяции (соответственно, до ВААРТ частота ее составила 2,9 против 1 % в общей популяции, отношение шансов – 4,62; в эру ВААРТ – 6,0 против 2,7 % в общей популяции, отношение шансов – 2,82). В период, когда начали активно использовать ВААРТ, острое повреждение почек оказалось независимой причиной смерти больных ВИЧ-инфекцией, вероятность которой увеличивалась при этом в 5,83 раза. При наличии острого повреждения почек существенно возрастала также и госпитальная смертность больных ВИЧ-инфекцией, составив 27,0 против 4,5 % у тех, у кого почки оставались интактными.
Эпидемиология и этиологическая структура острой почечной недостаточности/острого повреждения почек неоднократно изучались в исследованиях, построенных по различному плану, это вызывало определенные трудности в сопоставлении результатов этих исследований. M.N. Peraldi et al. (1999) [8] ретроспективно проанализировали данные 92 ВИЧ-инфицированных больных с острой или быстропрогрессирующей почечной недостаточностью, у 60 из них была выполнена биопсия почки.
Этиолого-патогенетические варианты быстрого ухудшения почечной функции у пациентов с ВИЧ-инфекцией отличались разнообразием: часть была обусловлена гемолитико-уремическим синдромом (32 пациента), часть – острым канальцевым некрозом ишемическо-токсического происхождения (18 больных) или рабдомиолизом (6 больных); также наблюдалась обструкция мочевыводящих путей экзогенного происхождения (2 больных), лекарственного генеза (13 больных)
или связанная с канальцевой преципитацией парапротеина (1 больной). Среди причин острой почечной недостаточности фигурировали, кроме того, ВИЧ-ассоциированная нефропатия
(14 больных), острый интерстициальный нефрит (2 больных) и различные варианты гломерулонефрита (4 пациентов). Как правило, почечная недостаточность была очень выраженной (клиренс креатинина в момент обращения за медицинской помощью не превышал 12 мл/мин), 18 % пациентов умерли
в течение первых 2 месяцев; смертность была наибольшей в группе больных с острым канальцевым некрозом ишемическо-токсического происхождения. Позже [9] в другом исследовании был изучен характер поражения почек на аутопсии у больных с ВИЧ-инфекцией с сопоставлением периодов до
ВААРТ и после ее внедрения. К моменту смерти 42 % ВИЧ-инфицированных пациентов демонстрировали признаки почечной недостаточности. У больных ВИЧ-инфекцией, получавших ВААРТ, достоверно чаще обнаруживалось поражение почечного тубулоинтерстиция, кроме того, у них было
отмечено большее число случаев острого канальцевого некроза, хотя различие с группой, не получавшей ВААРТ, при этом не достигло статистической достоверности. Наряду с поражением почечного тубулоинтерстиция и острым канальцевым некрозом среди причин острой почечной недостаточности/острого повреждения почек у больных ВИЧ-инфекцией возрастает значение рабдомиолиза [10], который, как уже было сказано выше, может иметь лекарственный генез, в
частности являться следствием нежелательных лекарственных взаимодействий.
Таблица 2. Нежелательные лекарственные взаимодействия ингибиторов протеазы ВИЧ.
Вероятность развития острой почечной недостаточности, очевидно, меняется в разные сроки ВААРТ. J. Roe et al. (2008) [11] ретроспективно проанализировали 2274 пациента с ВИЧ-инфекцией, наблюдавшихся в King©s College Hospital (Лондон) в период с января 1998 по декабря 2005 г. У 130
(5,7 %) больных наблюдалось 144 эпизода острой почечной недостаточности, которую разделили на раннюю (при ее развитии в течение первых 3 месяцев противовирусной терапии) и позднюю (при ее развитии в период > 3 месяцев с момента начала противовирусной терапии). Частота возникновения ранней и поздней острой почечной недостаточности составила соответственно 19,3 и 1,1 на 100 человеко-лет. Фактором риска ранней острой почечной недостаточности были количество CD4-лимфоцитов < 100 × 109/л и синдром приобретенного иммунодефицита (стадия СПИДа); поздней – употребление внутривенных наркотиков, коинфекция HCV и количество CD4-лимфоцитов < 100 × 109/л. Таким образом, вероятность развития острой почечной недостаточности, в т. ч. лекарственной, максимальна в течение первых месяцев с момента начала противовирусной терапии. В исследовании, включившем 845 амбулаторных больных с ВИЧ-инфекцией [12], отмечено, что у получавщих ВААРТ
расчетная СКФ была ниже, чем у пациентов без терапии (92,0 и 101,6 мл/мин/1,73 м2 соответственно). В качестве предикторов снижения расчетной СКФ были идентифицированы артериальная гипертензия, гиперлипидемия, прием тенофовира или ставудина, а также низкая вирусная нагрузка.
Показано [13], что риск острой почечной недостаточности у больных с ВИЧ-инфекцией возрастает по мере уменьшения количества CD4-лимфоцитов и снижения исходной СКФ. N. Crum-Cianflone et al. (2010) [14] продемонстрировали, что в качестве предикторов острого ухудшения функции почек
у таких пациентов могут рассматриваться пожилой возраст, низкое число CD4-лимфоцитов в периферической крови, а также прием некоторых противовирусных препаратов, в частности тенофовира. При приеме последнего вероятность острой почечной недостаточности возрастала в 1,5 раза на каждый год приема (р = 0,01). Среди пациентов, которым назначали тенофовир, у 50 % отмечено снижение СКФ (в среднем на 10,5 мл/мин/1,73 м2) в течение первых 2 лет. Предикторами
снижения СКФ у пациентов, получавших тенофовир, оказались женский пол, принадлежность к афроамериканской расе и снижение количества CD4-лимфоцитов в периферической крови. В настоящее время острое ухудшение фильтрационной функции почек, обусловленное тенофовиром, привлекает особое значение с точки зрения его частого использования в схемах антиретровирусной терапии.
В специально проведенных контролируемых клинических исследованиях частота выявления признаков поражения почек, индуцированного тенофовиром (гиперкреатининемия и/или гиперфосфатемия), не превышала 1–3 % и практически не отличалась от таковой в группе больных, не получавших этот
препарат [15–17]. Однако в постмаркетинговых клинических исследованиях частота поражения почек, связанного с применением тенофовира, оказалась выше. В одном из таких исследований, включившем 174 ВИЧ-инфицированных пациента, снижение СКФ зарегистрировано у 38 % участников, принимавших тенофовир, против 29 % в группе терапии без тенофовира [18]. Ряд клинических исследований, в частности исследование SCOLTA [19], включившее 754 больных ВИЧ-инфекцией, наблюдавшихся проспективно в течение 19,5 ± 11,5 месяцев в 25 инфекционных клиниках Италии, показали, что вероятность реализации нежелательных почечных эффектов тенофовира выше на более поздних стадиях ВИЧ-инфекции, а также у пациентов с коморбидными состояниями. Последние
– один из наиболее четких клинических факторов риска поражения почек, связанного с применением тенофовира. К их числу, по данным клинических исследований, относятся сахарный диабет, гиперурикемия, лимфома Беркитта [20], сепсис, гепато-ренальный синдром, дегидратация, исходно имеющиеся признаки поражения почек (протеинурия, снижение клиренса креатинина) [21], а также заболевания, требующие применения лекарственных препаратов с нефротоксическим потенциалом, например ванкомицина [22], или нестероидных противовоспалительных препаратов [23]. Поражение почек составляет до 50 % всех нежелательных явлений, наблюдавшихся при назначении тенофовира детям с ВИЧ-инфекцией [24]. Были предприняты целенаправленные попытки расшифровки молекулярно-генетических детерминант поражения почек, индуцируемого тенофовиром. В результате удалось показать, что риск нарушений функции почечных канальцев возрастает у носителей определенных вариантов генов, кодирующих канальцевые транспортные белки MRP2 и MRP4 [25].
Необходимо отметить, что варианты поражения почек, ассоциированные с ВААРТ, не исчерпываются только ухудшением их фильтрационной функции: не меньшее клиническое значение имеет и канальцевая дисфункция, в т. ч. и в форме типичного синдрома Фанкони [26]. Одно из наиболее
постоянных лабораторных проявлений индуцированной тенофовиром канальцевой дисфункции – гипoфосфатемия, частота которой у больных, получающих ВААРТ и в ее составе тенофовир, может превышать 30 % [27]. Клинические признаки синдрома Фанкони исходно могут быть неспецифичными
(мышечная слабость, судороги). В связи с этим при их неадекватной интерпретации и игнорировании соответствующих лабораторных методов исследования почечное происхождение таких симптомов нередко распознается несвоевременно. Лекарственный синдром Фанкони у больных ВИЧ-инфекцией
может сочетаться с нефрогенным несахарным диабетом и острой почечной недостаточностью [28], а также другими нежелательными явлениями, в т. ч. угрожающими жизни, например рабдомиолизом [29]. Синдром Фанкони может быть индуцирован и другими антиретровирусными препаратами, к
примеру диданозином [30].
C практической точки зрения особое значение приобретает оптимизация протокола мониторирования признаков почечного поражения, индуцированного антиретровирусными препаратами. С этой точки зрения наиболее ранние маркеры канальцевой дисфункции (например, аминацидурия) далеко не
всегда доступны в рутинной клинической практике. Контроль показателей, характеризующих фильтрационную функцию почек (креатининемия, расчетная СКФ), должен дополняться определением маркеров поражения канальцев (глюкозурия, фосфатурия, по возможности экскреция аминокислот с мочой) [31, 32]. На роль одного из наиболее чувствительных и специфичных признаков лекарственного поражения почечных канальцев может претендовать экскреция с мочой канальцевых
белков, в частности, β2-микроглобулина, по данным H. Catanada et al. (2006) [33] по диагностической точности превосходящего креатининемию. Совершенствование подходов к диагностике индуцированной лекарственными препаратами канальцевой дисфункции у больных ВИЧ-инфекцией необходимо прежде всего с позиций разработки безопасных в почечном отношении режимов ВААРТ.
Следует подчеркнуть, что возможность развития почечных нежелательных эффектов не является аргументом в пользу отказа от ВААРТ. Более того, у подавляющего большинства больных ВИЧ-инфекцией, в т. ч. имеющих ВИЧ-ассоциированную нефропатию, применение антиретрови-
русной терапии позволяет добиваться улучшения функции почек [21]. В связи с этим особую актуальность приобретает расширение показаний к использованию антиретровирусных препаратов, характеризующихся низким риском почечного поражения. Так, у ВИЧ-инфицированных с хронической
почечной недостаточностью не требуется изменения дозы абакавира [2]; установлено [34], что ухудшение фильтрационной функции почек не оказывает влияния на абсорбцию, распределение и элиминацию этого препарата. Абакавир в комбинации с ламивудином – единственный режим антиретровирусной терапии, почечная безопасность которого была целенаправленно оценена в исследовании ASSERT
[35]. В отличие от комбинации тенофовира с эмтрицитабином, комбинация абакавира с ламивудином не приводила к нарастанию мочевой экскреции ретинол-связывающего белка и β2-микроглобулина (более того, его уровень в моче уменьшился на 47 %). Таким образом, можно говорить о том, что комбинация абакавира с ламивудином предпочтительна у ВИЧ-инфицированных больных в связи с ее безопасностью, в частности, из-за отсутствия токсического действия на почечные канальцы. Особенно это верно по отношению к пациентам, исходно скомпрометированным в почечном отношении (например, ранее демонстрировавших признаки поражения почек при проведении ВААРТ).
У ВИЧ-инфицированных больных выше риск поражения почек любого происхождения; эту закономерность в полной мере подтверждают лекарственные нефропатии, в частности индуцированные антиретровирусными препаратами. С учетом того, что большинство из них позволяют продлевать жизнь пациентам с ВИЧ-инфекцией, особое значение имеет мониторинг показателей, характеризующих фильтрационную функцию почек, а также признаков канальцевой дисфункции. Необходимо учитывать факторы риска лекарственного поражения почек у больных ВИЧ-инфекцией.
Так, наряду с низким содержанием CD4-лимфоцитов в периферической крови и поздними стадиями ВИЧ-инфекции, следует иметь в виду наличие исходного почечного поражения любого происхождения, коморбидные состояния, а также применение потенциально нефротоксических агентов (нестероидные противовоспалительные препараты, рентген-контрастные агенты, некоторые антибактериальные и противогрибковые препараты), которых по возможности следует избегать. Кроме того, повышение почечной безопасности ВААРТ у больных ВИЧ-инфекцией в настоящее
время достижимо и с помощью выбора режимов, характеризующихся наименьшим риском поражения почек. Разработка этих режимов, очевидно, требует планирования и проведения специальных контролируемых клинических исследований.
