Хроническая болезнь почек (ХБП) – одно из самых распространенных заболеваний в мире и важный фактор риска (ФР) неблагоприятных сердечно-сосудистых и церебральных осложнений [1, 2]. ХБП страдает каждый десятый взрослый как в развитых, так и в развивающихся странах, причем в отдельных популяциях (сахарный диабет – СД, пожилой возраст) ее распространенность резко возрастает [1]. В настоящее время актуален вопрос прогнозирования наступления терминальной стадии ХБП, предупреждения сердечно-сосудистых и церебральных осложнений [3, 4]. Научной основой профилактики неблагоприятных осложнений при ХБП служит концепция выявления и предупреждения ФР [1]. У пациентов с ХБП среди ФР наибольший вклад в формирование сердечно-сосудистых осложнений (ССО) вносят ожирение, артериальная гипертензия (АГ), альбуминурия, гиперурикемия, дислипидемия, анемия и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1, 5].
Согласно результатам многочисленных исследований, пациенты с ХБП входят в группу высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) [1]. Так, риск развития ССО у пациентов с ХБП в несколько раз выше, чем в общей популяции, и в среднем в 10 раз выше у пациентов, находящихся на программном гемодиализе (ПГД) [6]. Следует отметить, что ХБП с 2011 г. рассматривается как эквивалент ишемической болезни сердца (ИБС) по риску ССО [6]. При снижении СКФ менее 60 мл/мин ФР, связанные с возникновением ССО и церебральных осложнений, становятся выраженными [7]. Одним из ФР как ХБП, так и ССО, а также церебральных осложнений является развитие и прогрессирование нарушений липидного обмена [1, 6]. При ХБП чаще всего встречаются дислипидемии IIб- и IV типов [7, 8]. Многие исследователи отмечают, что выраженность нарушений липидного обмена зависит от активности почечного процесса, тяжести АГ, степени снижения СКФ, сопутствующей патологии и их терапии [7–9]. Кроме того, в формирование дислипидемии при ХБП вносят вклад как повышенный синтез в печени, так и замедленный катаболизм липидов, интенсивность которого снижается по мере прогрессирования ренальной дисфункции [8]. Считается, что при развитии нефротического синдрома (НС) снижение онкотического давления плазмы и потеря с мочой липидорегулирующих веществ стимулируют синтез, тормозчт катаболизм липидов и липопротеидов в печени [8]. Как показали исследования, для ХБП характерны снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеиднов высокой плотности (ЛПВП), повышение уровней триглицеридов (ТГ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [10]. Результаты накопленных исследований свидетельствуют о том, что гипер- и дислипидемия стоят на первом месте среди метаболических нарушений при ХБП и имеют двоякое патофизиологическое значение [7–10]. Во-первых, при дислипидемии повреждаются мезангиоциты, эпителиоциты клубочков, замедляется СКФ и ускоряется интраренальный атеросклероз. Во-вторых, формируются мультифокальный атеросклероз с преимущественным поражением сосудов сердца, головного мозга, а также самих магистральных артерий [11]. Накопленные факты подтвердили, что важным моментом, инициирующим процесс атерогенеза, является проникновение в артериальную стенку ЛПНП и других проатерогенных липопротеидов [12]. Аполипопротеины В (АроВ), содержащие липопротеиды размером менее 70 нм, повреждают эндотелиальный барьер, особенно при наличии дисфункции эндотелия, задерживаются в артериальной стенке в результате взаимодействия с внеклеточными структурами, такими как протеогликаны. Все это в конечном итоге провоцирует сложный процесс, который приводит к отложению липидов и возникновению атеросклеротической бляшки (АСБ) [12]. Следовательно, продолжительная экспозиция ApoB-содержащих липопротеидов способствует развитию и прогрессированию атеросклероза [12]. При ХБП в условиях повышенного содержания липопротеидов, содержащих ApoB, артериальная стенка быстрее накапливает липиды, что приводит к ускорению формирования ССО [9, 12]. Многочисленные клинико-эпидемиологические трайлы и рандомизированные клинические исследования давно и прочно продемонстрировали связь между абсолютными изменениями в плазме уровня ЛПНП и риском сердечно-сосудистых, церебральных событий [5]. Снижение уровня ЛПНП и других ApoB-содержащих липопротеидов рекомендовано как для первичной, так и для вторичной профилактики ССО, в т.ч. при ХБП [12]. Доказано, что чем ниже достигнутые значения ЛПНП, тем меньше риск (без нижнего предела) церебральных и сердечно-сосудистых событий [12]. Так, снижение уровня ЛПНП на 1% приведет к снижению риска развития ИБС на 1%, а повышение уровня ЛПВП на 1% снижает риска развития ИБС на 3%. Низкий уровень ЛПВП связан с высокой частотой ССО. Между тем повышение уровня ЛПВП не снижает ССР [12]. ЛПНП является важнейшим из АпоВ-содержащих липопротеидов [13]. Поэтому в настоящее время ЛПНП служат главной мишенью гиполипидемической терапии и прогноза [1, 5, 12].
Гиполипидемическая терапия пациентов ХБП на сегодняшний день стала важнейшим элементом не только нефропротективной стратегии, призванной предупреждать возникновение и тормозить прогрессирование ренальной дисфункции, но и фактором, предупреждающим развитие ССО [5, 9]. Современные принципы медикаментозной терапии имеют общий характер для дислипидемии любого происхождения, а начало ее лечения является принципиальным моментом терапии ХБП на ранних стадиях [9, 12].
К липидмодифицирующим медикаментозным препаратам относятся статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Эти препараты способствуют нормализации липидного профиля, сохранению ренальной функции, что замедляет прогрессирование атеросклероза и развитие неблагоприятных осложнений в будущем [5, 12]. В настоящее время самыми эффективными и часто назначаемыми липидмодифицирующими препаратами являются статины [5, 12]. Они также широко применяются и пациентами нефрологического профиля, особенно при ХБП, ассоциированной с ИБС диабетической, сосудистой этиологии [1, 5].
Всеми исследователями признается, что основой профилактики и лечения осложнений атеросклероза служит терапия статинами [14]. В проведенных крупных рандомизированных проспективных исследованиях ASTEROID, METEOR, ARIANE, ARIES, POLARIS, JUPITER, STELLAR, ORION, CENTAURUS, SPACE ROCKET, CORALL, ANDROMEDA, ECLIPSE и COMETS были получены убедительные доказательства того, что статины обладают выраженными гиполипидемическими и плейотропными свойствами [15]. В описанных исследованиях под влиянием терапии статинами существенно снижались ССР, а также сократились смертность от церебральных осложнений и ССО [15]. Как показывают результаты отмеченных исследований, при гиполипидемической терапии большое значения придается достижению целевых уровней ЛПНП, т.к. удержание его целевого уровня приводит к регрессу АСБ более чем на 50%, что напрямую коррелирует с меньшим количеством ССО [5, 12, 15]. Согласно международным рекомендациям, целевыми уровнями ЛПНП для пациентов ХБП с умеренно выраженной (СКФ 30–59 мл/мин) и тяжелой (менее 30 мл/мин) ренальной дисфункцией являются его содержание менее 2,5 и менее 1,8–1,4 ммоль/л соответственно [15]. Благодаря снижению уровня ЛПНП до целевых уровней частота новых случаев ССО и терминальной стадии ХБП значительно уменьшается [5, 9]. Между тем монотерапия статинами не всегда обеспечивает достижение целевого уровня ЛПНП, особенно у пациентов с ХБП, часто может потребоваться увеличение их дозировки [5, 14, 15]. У популяции людей с ХБП при назначении гиполипидемической терапии важно учитывать скорость элиминации препарата и необходимость коррекции дозы статина в зависимости от путей выведения лекарственного средства. Кроме того, снижение СКФ является дозозависимым риском развития миопатии [1, 5]. С другой стороны, смешанная дислипидемия часто встречается при ХБП, что диктует необходимость увеличения дозы статина либо проведения комбинированной гиполипидемической терапии. Все эти факторы свидетельствуют о необходимости осторожного отношения к высоким дозам статинов для пациентов с нарушением ренальной функции и обосновывают применение комбинированной терапии с использованием невысокой дозы статина с другими липидмодифицирующими препаратами в лечении пациентов с ХБП. Достаточно сложен и вопрос о достижении целевых уровней липидов при гиперхолестеринемии (ГХС). Некоторые исследователи сообщают, что среди пациентов, получающих терапию статинами, достижение целевых значений липидов наблюдается в 12–32% случаев [16]. В публикации Ж.Д. Кобалава и соавт. (2019) отмечено, что достижение целевых уровней ЛПНП на фоне монотерапии статинами пациентов с различным ССР не превышает 50%, а часть пациентов (до 12%) не переносят терапию статинами, что требует изыскания альтернативных схем терапии [14].
В последнее время опубликованы данные переносимости и хорошей эффективности комбинирования статинов с ингибитором абсорбции ХС в кишечнике [5, 14]. Публикации, содержащие информацию о новом гиполипидемическом препарате, действующем на уровне кишечника, известны давно. Так, еще в 1998 г. было опубликовано сообщение S.B. Rosenblum et al. об эзетимибе как представителе класса ингибиторов абсорбции ХС в кишечнике [17].
После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и его связывание с белками плазмы крови составляет 99,7% [18]. Примечательно, что одновременный прием пищи практически не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба [18]. Кроме того, эзетимиб можно принимать в любое время суток независимо от приема и характера пищи (с высоким содержанием жира, так и нежирной) [18]. После приема внутрь через 2–3 часа наблюдается пик концентрации эзетимиба в крови [18]. Период полувыведения эзетимиба составляет 22–24 часа, препарат принимают 1 раз в сутки [19]. Липидснижающий эффект эзетимиба определяется подавлением всасывания липидов за счет связывания локализованного в ворсинчатом эпителии энтероцитов белка-транспортера NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1 protein) [17, 19]. Эзетимиб действует местно на протяжении тонкого кишечника и снижает абсорбцию ХС примерно на 50% [20, 21]. Эзетимиб замедляет всасывание фитостеролов и оксистеролов в кишечнике с помощью белка NPC1L1. Снижение абсорбции ХС из кишечника под влиянием эзетимиба сопровождается уменьшением запаса ХС в печени [19, 22]. Следовательно, печень экспрессирует на своей поверхности дополнительное количество рецепторов к ХС ЛПНП и увеличивается выведение ХС из крови [21]. Конечным результатом этого процесса является снижение уровня ЛПНП в плазме крови [17, 20, 21]. Одновременно эзетимиб повышает концентрацию ЛПВП [23]. Здесь нужно отметить, что в норме аполипопротеины А (АпоА), входящие в состав ЛПВП, обеспечивают транспорт ХС из сосудов в печень, способствуют экскреции ХС с желчью, тем самым замедляют развитие атеросклероза [13].
Эзетимиб не оказывает влияния на всасывание ТГ и жирорастворимых витаминов (группы А и Д) в кишечнике, не усиливает экскреции желчных кислот и не ингибирует синтез ХС в печени [18]. Нужно отметить, что регуляция уровня ХС осуществляется механизмом обратной связи между синтезом эндогенного ХС и абсорбцией экзогенного в кишечнике [13]. Снижение выработки эндогенного ХС может компенсироваться увеличением его абсорбции в кишечнике, поэтому дополнительное воздействие на процесс абсорбции может оказаться полезным [23, 24]. Фармакокинетика эзетимиба мало зависит от пола и возраста. Эзетимиб не метаболизируется изоферментом цитохрома 3А4 Р-450 [18] в отличие от большинства статинов и многих других препаратов, применяемых в нефрологии. Бóльшая часть (90%) эзетимиба выводится из организма через кишечник, остальные 10% – через почки [19]. Рекомендуемая доза в качестве монотерапии и в комбинации со статинами составляет 10 мг/сут [5]. Хотя имеются сведения, согласно которым в доклинических исследованиях тестировался эзетимиб в дозе 50 мг и хорошо переносился [14]. Выраженный гиполипидемический эффект эзетимиба развивается от начала его приема в течение 2 недель [5, 14]. Согласно имеющимся данным, при применении эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с умеренной ГХС через 2 недели уже отмечалось снижение скорости всасывания ХС на 54% по сравнению с контролем [25].
Терапевтическая эффективность эзетимиба в отношении снижения риска развития атеросклеротических и сердечно-сосудистых заболеваний была убедительно продемонстрирована на пациентах, имевших ренальную дисфункцию [5, 12, 14, 16]. Монотерапия эзетимибом снижает уровень ЛПНП на 18% [14]. Согласно Российским рекомендациям, у пациентов с умеренной и тяжелой ренальной дисфункцией (3–4-й стадий ХБП) для достижения целевого уровня ЛПНП показаны статины в виде монотерапии или в комбинации c эзетимибом [26]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК)/Европейского общества атеросклероза (ЕОА) 2019 г. по диагностике и лечению нарушений липидного обмена подчеркнуто, что у пациентов с ГХС и установленной ИБС или без нее эзетимиб, добавленный к терапии статинами, дополнительно снижает уровни ХС ЛПНП на 21–27% по сравнению с плацебо [12]. По другим данным, комбинация эзетимиба со статинами отчетливо снижает уровень ЛПНП на 13–20% по сравнению с удвоением дозы статина [12]. Так, в известном исследовании EZE(STAT)2 удвоение дозы разных статинов не имело преимуществ перед комбинацией эзетимиба со статином, назначаемом в минимальной дозе [27]. Хотя увеличение дозы статина в 2 раза ведет к дополнительному снижению уровня ЛПНП примерно на 6% [5, 12]. По современным представлениям, у больных ХБП и острым коронарным синдромом (ОКС) два синергичных механизма действия комбинированной терапии низкими/средними дозами статинов и эзетимибом позволяют эффективно снижать уровень ХС ЛПНП на 44–53% и уменьшать ССР, что сопоставимо с эффектом высоких доз статинов [12, 14, 15]. Как было показано в ранее проведенных исследованиях, лечение эзетимибом 10 мг/сут и аторвастатином 10 мг/сут было столь же эффективно, как и монотерапия аторвастатином 80 мг/сут в снижении уровня ЛПНП, где комбинированная терапия сопровождалась снижением уровня ЛПНП на 53%, тогда как монотерапия аторвастатином – на 54% [28–30]. А по данным аналитического исследования, проведенного B. Ambegaonkar et al., выявлено преимущество комбинированной терапии над удвоением дозы статинов (добавление эзетимиба к статину приводило к достижению целевых значений липидов в 75,9% случаев, в то время как удвоение дозы статина – в 44,3%) [31]. Здесь важно подчеркнуть, что абсолютное снижение уровня ЛПНП даже на 1,0 ммоль/л связано со снижением риска сердечно-сосудистых и церебральных событий на 20% [12, 15]. Комбинированная терапия статина с эзетимибом достоверно снижает ССР у пациентов, перенесших ОКС, а также у лиц с ХБП [32].
Пациентам с ХБП в возрасте старше 50 лет, имеющих СКФ ниже 60 мл/мин и не находящихся на гемодиализе (ГД), рекомендуется терапия статинами или комбинацией статина с эзетимибом [12]. В исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) 9270 пациентов с разными стадиями ХБП изучалась эффективность применения эзетимиба в сочетании со статином [21]. Исследование показало, что липидмодифицирующая терапия может приводить к снижению частоты развития церебральных и ССО, а также к необходимости чрескожных коронарных вмешательств [21]. В этом исследовании в подгруппе пациентов, находившихся на терапии статина с эзетимибом, риск развития ССО снижался на 17% [21]. Приняв во внимание результаты исследования SHARP, организация KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) внесла в свои рекомендации указание на то, что пациенты старше 50 лет с ХБП должны получать статины, а эзетимиб рекомендован в дополнение к статинам пациентам с 3а- по 5-ю стадии ХБП [33].
Данные о положительном влиянии комбинации статина с эзетимибом на риск ССО были получены в ходе исследования SEAS (Statine and Esetimibe in Aortic Stenosis) [34], где было продемонстрировано снижение числа сердечно-сосудистых и церебральных событий по сравнению с плацебо [35]. По данным рандомизированного проспективного исследования IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), включившего 18 144 пациента с ОКС в анамнезе и нарушением ренальной функции, в группе комбинированной терапии частота церебральных осложнений была на 21% ниже монотерапии статином [35].
Особое значение придается противовоспалительному действию эзетимиба. Сведений о взаимосвязи маркеров воспаления и риском ССО в общей популяции достаточно [5, 18]. Инфекционно-воспалительные заболевания также могут запускать и поддерживать активность процессов, лежащих в основе атеросклероза, ХБП и связанных с ними ССО. При этом формирующийся воспалительный процесс сосудистой стенки наряду с нарушением липидного обмена – один из механизмов прогрессирования ССО при ХБП [36]. Прогрессированию воспалительного процесса артериальной стенки способствуют окисленные формы ЛПНП, обладающие активирующим влиянием на иммунокомпетентные клетки, в первую очередь макрофаги [12, 13]. Воздействуя на макрофаги, окисленные формы ЛПНП поддерживают продукцию провоспалительных цитокинов, в первую очередь на фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [37]. Терапия эзетимибом вызывает нормализацию метаболических нарушений, ограничение активации макрофагов преимущественно за счет торможения синтеза АпоВ, ЛПНП, ХС, а также повышения антиоксидантной защиты и замедления процессов окисления липопротеидов [38]. Рандомизированные проспективные исследования по оценке липидмодифицирующего эффекта комбинации статина с эзетимибом показали достоверное снижение концентрации окисленных ЛПНП на 39–41% [38]. Хотя монотерапия эзетимибом тоже приводит к снижению уровней общего ХС, ЛПНП и концентрации АпоВ, причем более выраженный эффект наблюдается у лиц с гипертриглицеридемией [39]. Хроническое воспаление – процесс, распространенный среди пациентов с ХБП, что связано с повышением риска развития атеросклероза. Плазменный маркер воспаления и атеросклероза С-реактивный белок (СРБ) ассоциирован с ростом концентрации АпоВ, повышением артериального давления и развитием дисфункции эндотелия [40, 41]. У лиц с высоким или очень высоким ССР уровень СРБ, превышающий референсные значения, в отсутствие лихорадки и острого инфекционного процесса свидетельствовал о субклиническом воспалении и прогрессировании атеросклероза [42]. Так, в ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования установлено, что у лиц с АГ отмечалось достоверное повышение уровня СРБ и снижение концентрации АпоА1 [43]. Комбинированная гиполипидемическая терапия статина с эзетимибом вызывает снижение концентрации не только ХС ЛПНП, но и маркеров воспаления. Эти данные отмечены в работе R. Krysiak et al., где эзетимиб и статин снижали уровни СРБ, ФНО-α и молекул клеточной адгезии [44]. В последующих исследованиях также был получен противовоспалительный эффект, выpазившийся в снижении уровня интерлейкина-6 и СРБ [45, 46]. Уровень СРБ способен предсказывать ССО при СД 2-го типа с ренальной дисфункцией. При трудноконтролируемом течении АГ на фоне ХБП выявляют повышенное содержание СРБ, что может иметь прогностическое значение в отношении развития ХБП, церебральных и ССО [43]. Также при АГ была обнаружена положительная корреляция между депрессивными симптомами и высокими уровнями СРБ [47]. Имеются данные, согласно которым на фоне терапии эзетимибом отмечено достоверное снижения медиаторов воспаления, таких как моноцитарный хемотаксический протеин-1 и ФНО-α [48]. ФНО-α является сильным провоспалительным цитокином, вырабатывается эндотелиоцитами, макрофагами и другими клетками, входящими в состав АСБ [49]. Проведенный мета-анализ в 2017 г., целью которого стала оценка влияния эзетимиба в дополнение к терапии статином на уровень различных цитокинов, показал, что на фоне комбинированной терапии (эзетимиб+статин) наблюдался достоверный спад уровня ФНО-α по сравнению с монотерапией статином [50].
Предполагается, что плейотропные эффекты эзетимиба коррелируют со снижением уровня ЛПНП [49, 51, 52]. У пациентов с ХБП при наличии АГ и/или ГХС часто наблюдается гиперпродукция ФНО-α, что сопровождается увеличением риска прогрессирования ренальной дисфункции, церебральных и ССО [53].
Важным аспектом эзетимиба является ее влияние на эндотелий сосудов. Так, в двух клинических исследованиях продемонстрировано улучшение функции эндотелия на фоне терапии эзетимибом [54, 55]. Эндотелиопротективные свойства эзетимиба объясняются влиянием на окислительный стресс и окислительное модифицирование ЛПНП [56].
Результатом противовоспалительных и эндотелиопротективных свойств липидмодифицирующих препаратов служит торможение фибротических и склеротических изменений в миокарде, в сосудах, в т.ч. и в почечной ткани. В ранее проведенных экспериментальных работах установлено, что статины оказывают антифибротическое действие на почечную ткань. По мнению исследователей, в основе антифибротического эффекта лежит повышение уровня простациклина и снижение содержания простагландина Е2 на фоне терапии статинами [57]. Однако вопрос о степени влияния эзетимиба на уровень простациклина и простагландина в почках остается дискуссионным. Привлекательно влияние эзетимиба на риск развития атеросклеротических почечных заболеваний. Так, в ряде исследований отмечено снижение объема висцерального жира и увеличение содержания адипонектина в крови [58, 59], снижение инсулинорезистентности [60] и гликемии натощак на фоне комбинированной терапии эзетимибом со статином [61].
Необходимо помнить, что терапию статинами следует начинать с низкой дозы, если имеется прогрессирующее снижение СКФ и/или существует вероятность лекарственного взаимодействия (циклоспорин, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы медленных кальциевых каналов, замедляющие частоту сердечных сокращений), а затем титровать в сторону увеличения для достижения целевого уровня ХС ЛПНП. При повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза от исходных или креатин-фосфокиназа (КФК) в 10 раз выше нормы, а также при появлении мышечных болей лечение статинами необходимо прервать [12, 15]. При повышении уровня КФК (более 4 раз от нормы) следует рассмотреть возможность комбинированной терапии с низкой дозы статина и эзетимиба или монотерапии эзетимибом [12]. Стоит отметить, что риск развития миопатии и повышения уровня КФК регистрируется чаще среди пациентов с коморбидной патологией (за счет приема нескольких препаратов), при злоупотреблении алкоголем, старческом возрасте и у молодых лиц (высокая физическая активность). В этих случаях необходимо мониторировать показатели КФК и функцию почек каждые 2 недели. Не менее важным аспектом статинотерапии с использованием высоких доз является периодический контроль уровня гликированного гемоглобина у пациентов с высоким риском развития СД 2-го типа [5, 12, 15].
При тяжелом течении НС, хронической сердечной недостаточности и пожилым лицам эзетимиб должен назначаться с осторожностью, т.к. отек стенки кишечника, приводящий к мальабсорбции жирорастворимых витаминов и неэффективной клеточной абсорбции и атрофии ворсинчатого эпителия тонкого кишечника резко изменяет фармакокинетику эзетимиба. Обсуждая вопросы безопасности применения эзетимиба, важно подчеркнуть, что, по данным мета-анализа, включившего 14 497 пациентов, среди лиц, получавших статин с эзетимибом, частота развития мышечных симптомов, повышения уровней КФК и печеночных трансаминаз значимо не отличалась от таковой в группе пациентов, получавших статин в режиме монотерапии [62]. Сходные данные были получены и в последующих исследованиях [63]. Сравнительный анализ комбинированной терапии статина 10 мг с эзетимибом 10 мг и на монотерапии статином в максимально переносимых дозах лицами пожилого возраста после ОКС было отмечено, что в группе комбинированного лечения на фоне терапии уровни трансаминаз и КФК были ниже, чем в группе монотерапии, а частота сердечно-сосудистых исходов была сопоставимой. То есть при равнозначной эффективности комбинированная терапия оказалась более безопасной, чем монотерапия аторвастатина высокими дозами [64].
В упомянутом исследовании IMPROVE-IT в группе пациентов, получавших статин и эзетимиб, не было выявлено статистически значимого увеличения побочных эффектов по сравнению с группой монотерапии статином [35].
Согласно консенсусу Американского колледжа кардиологии (ACC) по нестатиновой липидмодифицирующей терапии 2017 г., назначение эзетимиба в качестве дополнения к статину наиболее оправданно при ХБП [65]. Кроме того, ACC у пациентов с АГ, хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии, ОКС в течение предшествовавших 3 месяцев, СД 2-го типа, коронарным шунтированием в анамнезе, возрасте старше 75 лет, цереброваскулярными заболеваниями рекомендует использование комбинации статина и эзетимиба [65]. В последующих рекомендациях 2018 г. ACC регламентировал назначение эзетимиба в добавление к максимально переносимой дозе статинов пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не достигшим целевого уровня ЛПНП. Более того, согласно клиническим рекомендациям AHA/ACC 2018 г., комбинированная терапия средними дозами статинов и эзетимибом потенциально может снижать ССР сопоставимо с монотерапией высокими дозами статинов. В соответствии с Европейскими рекомендациями эзетимиб следует добавить к терапии статинами при недостижении целевых уровней ХС ЛПНП. По мнению экспертов, у большинства пациентов высокого и очень высокого ССР, если в течение 4–12 недель после начала терапии оптимальными стартовыми дозировками статинов не достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП, может быть рекомендовано добавление эзетимиба в дозе 10 мг/сут к терапии статинами. В настоящее время пациентам с преддиализными стадиями ХБП рекомендовано применение статинов или комбинации статинов с эзетимибом [12, 15]. В отношении пациентов, получавших статины, эзетимиб или комбинацию статина с эзетимибом на момент начала ГД, следует рассмотреть возможность продолжения приема этих препаратов, особенно лицами с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием [12, 15]. Что касается пациентов с ХБП, находящихся на ГД в отсутствие атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, терапия статинами не рекомендована [12, 15]. В отношении пациентов, перенесших трансплантацию органов, статины следует рассматривать в качестве препаратов первой линии и начинать с низких доз с последующим титрованием дозы. При этом нужно помнить о возможности межлекарственных взаимодействий, особенно при приеме циклоспорина и других иммуносупрессивных препаратов [12, 15]. При непереносимости статинов или при сохранении выраженной гипер- и дислипидемии на фоне максимально переносимой дозы статина рекомендуется альтернативная терапия эзетимибом или статина с эзетимибом [12, 15].
Заключение
Целесообразность применения липидмодифицирующих препаратов пациентами с ХБП с нарушениями липидного обмена определяется необходимостью как замедления атеросклероза, так и прогрессирования фиброза почек. Резюмируя изложенное выше, можно сделать следующий вывод: достигнуты определенные успехи, подтверждающие безопасность и эффективность применения эзетимиба и его комбинации со статинами в отношении снижения ССР в популяциях пациентов с ХБП, сердечно-сосудистыми и церебральными заболеваниями.
