Введение
Несмотря на достигнутые к настоящему времени успехи в диагностике и лечении злокачественных новообразований (ЗНО) мочеполовой системы, заболеваемость раком почки (РП) увеличивается во всем мире [1, 2]. В Российской Федерации распространенность РП за период с 2012 по 2022 г. увеличилась с 84,6 до 136,3 случая на 100 тыс. населения, хотя летальность в течение года с момента установления диагноза уменьшилась с 18,3 до 13,2% [3].
Установлено, что РП и хроническая болезнь почек (ХБП) имеют общие факторы риска, а именно: сахарный диабет, артериальнаую гипертензию, ожирение, возраст, курение [4, 5]. У онкологических больных независимо от типа опухоли или варианта противоопухолевого лечения отмечено повышение частоты возникновения ХБП, что позволяет предположить сложную связь между этими заболеваниями [6]. На сегодняшний день известно, что ХБП не только ассоциирована с повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью, но и является фактором риска развития ЗНО [5–7]. По данным литературы, у 22–36% пациентов с почечно-клеточным РП, перенесших частичную или радикальную нефрэктомию (НЭ), до операции расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была менее 60 мл/мин/1,73 м2 [8].
Потенциальные механизмы повышения заболеваемости ЗНО у пациентов с ХБП включают хроническое воспаление, накопление канцерогенных соединений, окислительный стресс, нарушение репарации ДНК, избыток паратиреоидного гормона, изменения микробиоты кишечника [5, 6]. В свою очередь у больных РП нарушение функции почек может быть вызвано прямым механическим воздействием опухоли или метастазов на почечную паренхиму (прорастание почечной паренхимы, сдавление мочевыводящих путей и/или почечных сосудов) или противоопухолевой терапией [5, 9].
Основным методом лечения РП на сегодняшний день является хирургическое вмешательство. Однако оперативное лечение при РП в долгосрочной перспективе может отрицательно влиять на функцию почек и выживаемость пациентов [10]. В последние годы значимо возросла онкологическая выживаемость пациентов с РП, в связи с чем больше внимания стало уделяться неонкологическим исходам хирургического лечения этой патологии, в частности, в отношении замедления прогрессирования уже имеющейся ХБП [11]. Нередко именно наличие поражения почек определяет прогноз больных ЗНО, что требует усиленного контроля со стороны как нефрологов, так и онкологов [12].
Цель работы – проанализировать функциональные результаты хирургического лечения РП по данным современной литературы.
Материал и методы
Выполнен поиск литературы, посвященной оценке функции почек после хирургического лечения РП, в научных базах Pubmed, Elsevier, Springer, Elibrary на русском и английском языках. Глубина поиска – 2018–2023 гг. Поиск проводился по ключевым словам: рак почки, хроническая болезнь почек, функция почки, скорость клубочковой фильтрации, протеинурия, kidney cancer, chronic kidney disease, kidney function, glomerular filtration rate, proteinuria.
В анализ включены ретроспективные, проспективные, описательные исследования, клинические рекомендации, систематические обзоры и мета-анализы, предоставляющие информацию по изучаемой теме. Не включались в работу тезисы конференций, описания клинических случаев, письма в редакцию журналов, а также публикации ранее 2018 г. В итоге в настоящую работу включеныо 40 публикаций.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Функция почек при полной и частичной НЭ. У пациентов с ранними локализованными стадиями РП стандартным методом лечения в последние годы является парциальная (частичная) НЭ (резекция почки), которая позволяет максимально сохранять функционально здоровую паренхиму оперируемого органа и снижать риск нарушения функции почек в послеоперационном периоде на фоне сопоставимых с радикальной НЭ онкологических исходов [13–15]. После частичной НЭ у большинства пациентов улучшение рСКФ наблюдается примерно через 3–6 месяцев [8]. Однако в случае крупных и центрально расположенных опухолей показана радикальная НЭ.
Известно, что восстановление функции почек различается у пациентов с РП, перенесших радикальную и частичную НЭ. Данные литературы свидетельствуют, что радикальная НЭ сопровождается повышенным риском послеоперационного снижения функции почек из-за потери массы нормальных функционирующих нефронов [16, 17]. Уменьшение объема здоровой паренхимы после НЭ сопровождается компенсаторной гипертрофией и гиперфильтрацией оставшейся ткани почки, что может приводить к гломерулосклерозу, повышению артериального давления и выраженному снижению функции почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности в отдаленном послеоперационном периоде [9, 18].
E.C. Zabor и соавт. (2018) представили результаты многоцентрового ретроспективного исследования с включением 1928 пациентов с РП, целью которого было изучить послеоперационное восстановление до предоперационной рСКФ после радикальной НЭ [19]. Медиана предоперационной рСКФ у пациентов составила 71,9 мл/мин/1,73 м2. Исследование показало, что через 1 год после радикальной НЭ только 42% пациентов восстановили исходную рСКФ до предоперационного уровня, а через 2 года этот показатель составил 45%. Интересно, что восстановление функции почек различалось в зависимости от показателя предоперационной функции почек: у пациентов с предоперационной рСКФ менее 60 мл/ мин/1,73 м2 функция почек чаще восстанавливалась до исходных показателей по сравнению с пациентами, у которых этот показатель был изначально выше. Авторы подчеркнули, что биологические механизмы, лежащие в основе данного эффекта, недостаточно изучены и необходимы дальнейшие исследования в этой области. С лучшим восстановлением функции почек также коррелировали больший размер опухоли и женский пол. В работе S. Xiong и соавт. (2022) убедительно продемонстрированы лучшие функциональные результаты пациентов после частичной НЭ по сравнению с пациентами, перенесшими радикальную НЭ по поводу эндофитной опухоли почки: частота 48-часового послеоперационного острого повреждения почки (ОПП) составила 44,1 против 70,6% (р=0,002), 90%-ная рСКФ через 1 год после операции сохранилась у 45,6 против 22,1% пациентов (p=0,004), впервые возникшая ХБП ≥3-й стадии при последнем наблюдении диагностирована в 2,9 против 29,4% случаев соответственно (p<0,001) [20].
Схожие данные получены в исследовании D.E. Klett и соавт. (2021) [21]. Через 1 и 3 года после операции снижение рСКФ было более выраженным при радикальной НЭ по сравнению с частичной НЭ. У большей части пациентов после радикальной НЭ рСКФ была менее 60 мл/мин/1,73 м2: 55 против 17% через 1 год и 48 против 17% через 3 года соответственно (p<0,01).
Исследование, проведенное в австралийском штате Квинсленд, показало, что факторами риска впервые возникшей после хирургического вмешательства ХБП у пациентов с РП являются старший возраст, низкая предоперационная СКФ, размер опухоли более 20 мм, радикальная НЭ (по сравнению с частичной), меньшая хирургическая нагрузка на стационар (<20 операций в год) и проживание пациента в сельской местности [22].
В другом исследовании при долгосрочном наблюдении 1204 пациентов с предоперационной ХБП, перенесших частичную или радикальную НЭ по поводу РП, факторами, связанными со снижением рСКФ после операции, оказались радикальная НЭ (по сравнению с частичной), мужской пол, пожилой возраст, повышенный индекс массы тела и наличие факторов сердечно-сосудистого риска [23]. Восстановление рСКФ коррелировало со стадией ХБП до операции: у пациентов со стадией ≤3а данный показатель улучшился, в то время как при стадии ≥3b снизился (р<0,001). Совокупная частота диализа за 2 года и 5 лет составила 1,8 и 3,1% соответственно.
Практический интерес представляет недавнее исследование E. Roussel и соавт. (2023), которые провели валидацию прогностической модели клиники Мэйо для прогнозирования нарушения функции почек в раннем и позднем послеоперационных периодах у больных РП после радикальной (n=421) или частичной (n=271) НЭ [24]. В ретроспективном одноцентровом когортном исследовании прогностическая модель клиники Мэйо для краткосрочного прогнозирования почечной недостаточности после радикальной и частичной НЭ показала хорошую точность: AUC составила 0,816 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,718–0,920) и 0,825 (95% ДИ: 0,688–0,962) соответственно. Долгосрочное (более 30 дней после операции) снижение рСКФ после частичной НЭ было ассоциировано с возрастом, сахарным диабетом, наличием единственной почки, диаметром опухоли и предоперационным значением рСКФ. Прогностическими факторами снижения рСКФ после радикальной НЭ в долгосрочной перспективе кроме возраста оказались индекс массы тела, показатель почечной нефрометрии и предоперационная рСКФ.
По данным Z. Zhou и соавт. (2023), у пациентов, перенесших частичную НЭ по поводу РП, ежегодная скорость снижения СКФ составила 2,25% [25]. Одним из факторов, способствующим снижению функции почек после парциальной НЭ по поводу РП, является пережатие сосудов. При этом прекращение почечного кровотока и следующая за этим реперфузия почки способны провоцировать развитие острого ишемического тубулярного некроза, канальцевое поражение и как итог − формирование ОПП [26]. Установлено, что примерно каждый пятый пациент подвергается риску ОПП, которое в конечном итоге может приводить к ХБП и ухудшению отдаленных функциональных результатов [27].
В исследовании М.И. Волковой и соавт. (2019) среди 122 больных с РП и высоким нефрометрическим индексом ОПП в раннем послеоперационном периоде развилось в 82 (67,2%) случаях, прогрессирование ХБП в позднем послеоперационном периоде имело место у 88 (72,1%) пациентов, а новые случаи ХБП 3–5-й стадий выявлены у 54 (44,3%) больных [28]. ОПП являлось независимым фактором риска развития ХБП 3–5-й стадий (относительный риск [ОР]=6,0; 95% ДИ: 1,3–27,2; р=0,021) наряду с индексом Чарльсона более 6 баллов (ОР=2,1; 95% ДИ: 1,2–3,4; р=0,007).
По данным G.E. Cacciamani и соавт. (2019), роботизированная парциальная НЭ без пережатия главной почечной артерии связана с лучшим сохранением функции почек и сопоставимыми периоперационными и онкологическими результатами по сравнению с роботизированной частичной НЭ с пережатием магистральных сосудов [29].
В исследовании отечественных авторов [30] продемонстрированы лучшие функциональные послеоперационные результаты резекции почки с селективным пережатием почечной паренхимы по сравнению с традиционной техникой с пережатием почечных сосудов пациентов с почечно-клеточным РП стадии T1-2N0M0. Снижение СКФ в течение суток и через 1 год после операции с селективным пережатием почечной паренхимы было достоверно меньше, чем после резекции с пережатием почечных сосудов: 59 против 70 мл/мин/1,73 м2 (p=0,0001) и 50,5 против 65 мл/мин/1,73 м2 (p=0,0001) соответственно.
Частота развития ОПП варьируется и зависит, среди прочего, от хирургической техники выполнения частичной НЭ.
C.A. Bravi и соавт. (2021) изучили данные 2331 пациента из базы проспективного многоцентрового обсервационного исследования RECORd2, который получили частичную НЭ по поводу опухолей почки T1, по нефрометрической шкале PADUA<10 [31]. Было показано, что риск ОПП примерно вдвое ниже у пациентов, которым выполнена роботизированная и лапароскопическая частичная НЭ по сравнению с открытой частичной НЭ.
G.D. Santok и соавт. (2018) определили, что снижение СКФ в течение более чем 48 часов после частичной роботассистированной НЭ связано с повышенным риском плохого функционального восстановления почек в долгосрочной перспективе [32]. Независимыми предикторами нарушения функции почек при этом были возраст пациента, размер опухоли, показатель PADUA и время тепловой ишемии почки.
В отношении влияния ОПП после частичной НЭ у больных РП на функцию почек в отдаленном послеоперационном периоде получены неоднозначные результаты. Так, в исследовании австралийских ученых степень ОПП после частичной НЭ у 90 пациентов с ЗНО единственной почки при средней продолжительности наблюдения пациентов 45 месяцев не коррелировала с долгосрочными функциональными изменениями почек [33]. При этом авторы работы подчеркнули необходимость проспективных исследований с большим размером выборки и более длительным периодом наблюдения.
В то же время, согласно данным группы ученых из Турции, ОПП отрицательно влияет на функцию почек в отдаленном периоде после частичной НЭ, а ОПП 2–3-й стадий значительно увеличивает риск ХБП после операции [34]. Авторы проанализировали данные 1055 пациентов, перенесших частичную НЭ, при этом ОПП была диагностирована в 281 (26,7%) случае. Доля восстановления 90% исходной СКФ за 1 год для у пациентов с ОПП ≤1-й стадии составила 78,2% (95% ДИ: 73,2–83,7%), а при ОПП 2–3-й стадий лишь 23,8% (95% ДИ: 14,7–38,7%), p<0,001. Риск прогрессирования ХБП ≥3-й стадии у пациентов с ОПП ≤1-й стадии равнялся 6,2% (95% ДИ: 4,1–9,2%), а при ОПП 2–3-й стадий увеличился до 63,1% (95% ДИ: 52,–75,6%), p<0,001. В качестве независимых предикторов развития ОПП после частичной НЭ авторы отметили высокую сложность выполнения резекции опухоли и исходную СКФ.
М. Мосоян и соавт. (2017) в своем исследовании показали, что ОПП преимущественно 1-й стадии с частотой около 40–45% развивается при резекции почки по поводу локализованного РП как при открытом способе операции, так и после лапароскопического и робот-ассистированного хирургического вмешательств [35]. Впоследствии постепенно СКФ неуклонно снижается во всех случаях, однако наименее выражена данная тенденция у пациентов после выполнения робот-ассистированной резекции почки.
Биомаркеры повреждения и функции почек. С учетом вышесказанного актуален поиск ранних прогностических биомаркеров развития ОПП после хирургического лечения РП. Наиболее изученными в этом отношении являются цистатин С, нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL – neutrophil gelatinase-associated lipocalin, липокалин-2), L-FABP (liver fatty acid binding protein, печеночный протеин, связывающий жирные кислоты), KIM-1 (Kidney injury molecule-1, молекула почечного повреждения), интерлейкин-18 [36, 37]. В исследовании С.Н. Димитриади и соавт. (2018) показано, что уровни цистатина С, L-FABP и NGAL в сыворотке крови значимо коррелируют со снижением функции почек у пациентов с РП в послеоперационном периоде и при совместном применении с показателями скорости диуреза и длительности тепловой ишемии почки могут служить ранним предиктором ОПП [38]. Авторы отмечают, что данные показатели проявляют диагностическую ценность уже через 16 часов после резекции почки, т.е. еще до начала повышения уровня креатинина.
Вместе с тем в работе М.С. Мосоян и соавт. (2013) установлено, что уровень NGAL мочи в динамике позволяет выявлять ОПП уже через 2 часа после хирургического вмешательства, что по времени существенно опережает другие прогностические биомаркеры почечного повреждения [39].
M. Allinovi и соавт. (2023) сравнили диагностическую ценность сывороточных (креатинин, кинетическая СКФ, цистатин С, NGAL) и мочевых (тест-система NephroCheck, NGAL, протеинурия, альбуминурия, акантоциты в мочевом осадке) предикторов ОПП, которые могли бы эффективно прогнозировать долгосрочное снижение функции почек [40]. Наиболее ранними (в течение первых 10 часов после хирургического вмешательства) биомаркерами развития послеоперационного ОПП и снижения функции почек в отдаленном послеоперационном периоде (через 24 месяца) оказались тест-система NephroCheck (выявление биомаркеров ареста клеточного цикла IGFBP7 и TIMP-2) и показатель СКФ.
Следует отметить, что предоперационная рСКФ является одним из самых сильных прогностических факторов краткосрочного и долгосрочного снижения функции почек после хирургического лечения РП [15]. При этом наиболее часто в качестве диагностического признака ХБП и предиктора высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности рассматривается уровень рСКФ менее 60 мл/ мин/1,73 м2. Однако в литературе имеются данные, что нарушение функции почек после операции по поводу РП ассоциировано с более низкими значениями СКФ – менее 45 мл/мин/1,73 м2 [12]. J. Wu и соавт. (2018) при наблюдении в течение 9,4 года 4246 пациентов продемонстрировали значительное снижение выживаемости, не связанной с РП, у пациентов с ХБП, возникшей вследствие хирургического вмешательства и СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с пациентами без ХБП или с СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м2 (p≤0,004) [41].
C. Suk-Ouichai и соавт. (2019) на основании анализа данных более чем 3000 пациентов с РП сделали вывод, что у пациентов с дооперационной СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 или выше после частичной или радикальной НЭ новый исходный уровень СКФ должен быть не менее 45 мл/мин/1,73 м2, если это возможно [42].
С современных позиций для оценки функциональных результатов хирургического лечения РП помимо СКФ важным показателем является протеинурия [43]. Протеинурия считается известным маркером тяжести ХБП, надежным предиктором будущей функции почек, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в общей популяции. По данным систематического обзора с включением 11 705 пациентов, перенесших частичную или радикальную НЭ по поводу РП, протеинурия до операции выявлялась в 10–33% случаев [44]. Оценка протеинурии в совокупности с СКФ при оценке функции почек привела к увеличению на 33% частоты пациентов с предоперационной почечной недостаточностью. Более того, протеинурия повышала риск долгосрочного нарушения функции почек после хирургического лечения РП, а у пациентов с предоперационной протеинурией, перенесших парциальную НЭ, наблюдался больший риск послеоперационного ОПП. Авторы обзора пришли к выводу, что протеинурия имеет бо́льшую прогностическую ценность по сравнению с рСКФ у пациентов, перенесших операцию по поводу РП, что подтверждает ее использование в предоперационной оценке функции почек. По другим данным, включение протеинурии для диагностики ХБП предполагает, что до 45% пациентов могут иметь исходное поражение почек до операции [8].
Заключение
Таким образом, у больных РП часто наблюдается нарушение функции почек. С одной стороны, такие пациенты часто имеют сопутствующую ХБП, с другой – сами по себе ЗНО сопряжены с повышенным риском нефропатий. Применение органосохраняющих операций при РП в тех случаях, когда это возможно, позволяет в большей степени по сравнению с радикальной НЭ сохранять функцию почки на исходном (дооперационном) уровне, предотвращать развитие или прогрессирование уже существующей ХБП и таким образом улучшать функциональные исходы лечения и качество жизни пациентов.
